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Volumen 15, Nº1 (2017)

Estudio LASS… ¿Un estudio más o fin de la polémica de drospirenona y trombosis?

Dr PizarroDr. Ernesto Pizarro Orchard.
Profesor Asociado de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Chile.
Unidad de Climaterio y Endocrinología Ginecológica, Clínica Alemana de Santiago, Chile.
Ex Consejero Temporal de la Unidad de Reproducción Humana de OMS.
Miembro del Comité Directivo de la Unidad de Reproducción Humana de OMS 1978 a 1983 y del 1988 a 1993
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Resumen

El estudio “Riesgos Cardiovasculares Asociado con una Píldora Anticonceptiva con Drospirenona” (Estudio LASS), publicado recientemente, concluye que los anticonceptivos orales combinados (AOC) que usan drospirenona como progestágeno se asocian a similares riesgos de trombosis venosa y arterial al compararlos a grupos de mujeres usuarias de AOC con otros progestágenos y al subgrupo de usuarias con AOC con levonorgestrel. Probablemente de esta importante cohorte de usuarias estudiadas surgirán muchos nuevos aportes relativos a esta temática, que darán origen a otros futuros interrogantes, y eventuales nuevas polémicas, haciéndonos recordar que la medicina sigue siendo un arte en el cual la verdad última no existe, y que debemos seguir recorriendo los tortuosos caminos para acercarnos a ella lo máximo posible. Otro estudio, con la similitud y fortalezas de diseño de éste, difícilmente existirá en el corto y/o mediano plazo, de tal manera que resulta la mejor evidencia disponible a la fecha en este tema.

Summary

The study, "Cardiovascular Risks Associated with Contraceptive Pill with Drospirenone" (LASS Study) recently published concluded that combined oral contraceptives which use drospirenone as progestogen is associated with similar risks of venous and arterial thrombosis when it is compared to groups of women using COCs with other progestins, and subgroup of COC users with levonorgestrel. Probably this important prospective cohort study will arise new contributions concerning this subject, which will give origin to other future questions, perhaps new controversies, making us remember that medicine remains an art in which the ultimate truth does not exist, thus we must continue along the winding roads to approach it as possible. Another study, with the similarity and design strengths of this, hardly will be exist in the short and / or medium term, so this is the best evidence available to date on this issue.

Key words: LASS Study, Drospirenone COC, DVT, ATE

En el estudio “Riesgos Cardiovasculares Asociado con una Píldora Anticonceptiva con Drospirenona” (Estudio LASS), publicado recientemente en la revista Contraception1, se concluye que los Anticonceptivos orales combinados (AOC) que usan drospirenona (DRSP) como progestágeno se asocian a similares riesgos en la salud en comparación a grupos de mujeres usuarias de AOC con otros progestágenos y subgrupo de usuarias con AOC con levonorgestrel (LNG), teniendo los 3 grupos estudiados similares dosis del estrógeno etinilestradiol. En el mismo estudio se concluyó un menor riesgo de enfermedad tromboembólica arterial en el grupo DRSP al ser éste comparado con el grupo de progestágeno de LNG y con el grupo “otros progestágenos” contenidos en los AOC. Otra muy importante conclusión de los autores de este estudio es que el riesgo de tromboembolia venosa (TEV-EP) es similar en los 3 grupos estudiados concluyendo por tanto que no hay una mayor incidencia o prevalencia de esta patología vascular en el grupo DRSP respecto a los grupos LNG u otros progestágenos. Las afirmaciones aquí reportadas, no son menores.

Los datos de este estudio adquieren relevancia porque emanan de resultados de centros en siete países europeos (Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Holanda y el Reino Unido) y, que si bien el estudio fue financiado por el laboratorio fabricante de DRSP en Europa (Bayer AG, Alemania), la elaboración, diseño y desarrollo del estudio estuvo a cargo de un centro ajeno a la compañía misma como lo fue el Centro de Epidemiología y de Investigación de la Salud de Berlín, Alemania.

La fortaleza más importante de este estudio es que fue un estudio prospectivo, comparativo, de cohortes, que tomó una gran población: 59.510 mujeres, reclutadas desde el año 2002, con un período de observación de hasta 10 años (promedio 5,4 años), con 318.784 años/mujer de observación, teniendo tan solo un 2,9% de pérdidas de seguimiento y una tasa de retiros médicos o no médicos del 16,8%, en los 10 años de observación, hechos los cuales dan gran fuerza a los valores obtenidos.

Otra fortaleza del estudio a destacar, es que este fue realizado simultáneamente en 1.113 centros médicos de los países europeos anteriormente enunciados, los cuales, si bien siguieron un protocolo de admisión común, controlaron a las usuarias con los procedimientos clínicos habituales de cada centro, lo cual reproduce lo que ocurre en la práctica médica clínica diaria.

Fortalezas agregadas en el diseño y realización del estudio, como lo destacan los autores, son los siguientes hechos considerados: se indagó por variables que en otros trabajos eran confundentes (IMC, historia familiar de salud general y cardiovascular, etc.); tuvo, como ya ha sido señalado, un estricto seguimiento con una muy baja pérdida de seguimiento de las usuarias para asegurar los reportes de los eventos; se usaron rigurosos análisis estadísticos; al ser un estudio prospectivo comparativo de cohorte, se reprodujo el periodo de mayor riesgo de tromboembolia venosa (6 primeros meses de uso); consideró un alto número de usuarias; existió independencia entre los médicos investigadores y quienes financiaron el estudio; y, relevantemente, existió un “equipo consejero independiente supervisor y monitor del estudio”.

En las condiciones de diseño enunciadas, la fidelidad de los resultados obtenidos en esta publicación adquieren mayor relevancia comparativa con los otros estudios precedentes sobre la misma temática, porque los previos han sido en su gran mayoría, retrospectivos, han acudido a bases de datos y ninguno de los que han sido de seguimiento ha tenido casuísticas tan numerosas y a la vez seguidas por tan largo período de tiempo.

Los resultados obtenidos reportando que el anticonceptivo oral de DRSP más etinilestradiol, en régimen de 21 días, se asoció a similares riesgos de tromboembolia venosa comparado con los grupos de usuarias de AOC no DRSP y grupo de AOC con LNG teniendo todos los grupos, igualmente dosis de 30 ug de etinilestradiol. Esto adquiere especial importancia por la polémica creada en los últimos años por los disímiles resultados reportados en los estudios previos en cuanto al eventual mayor riesgo de eventos de TEV-EP en los AOC que contienen el progestágeno DRSP, así como gestodeno y desogestrel, respecto a AOC que contienen el progestágeno LNG.

La otra destacada conclusión de esta publicación, y como agregado al menor riesgo de trombosis arterial en el grupo DRSP reportado, es la menor incidencia de inicios de episodios de Hipertensión Arterial en el curso de los 10 años de seguimiento en las usuarias del grupo DRSP, al ser comparado con los otros 2 grupos estudiados, diferencia por primera vez reportada. La importancia de estos hallazgos específicos radica en el hecho de que la enfermedad arterial causa una morbilidad más severa y una mayor mortalidad que la enfermedad venosa vascular.

Implicancia de los hallazgos:

Tromboembolismo Venoso Profundo o Embolia Pulmonar (TVP-EP)

En los inicios de la década de los setenta, a 10 años de la aparición de la píldora anticonceptiva, se reportan aumentos significativos de enfermedades cardiovasculares, entre ellas la enfermedad vascular venosa. Desde ese momento se inician una serie de medidas para la disminución de estos riesgos sobre la salud de la mujer 2,3. Entre estos destaca la reducción progresiva de las dosis de etinilestradiol en AOC, llegándose en el año 2002, a la décima parte de la dosis inicial de esta, con lo que se consigue una reducción progresiva y significativa del riesgo cardiovascular y en consecuencia también disminución del mayor riesgo de tromboembolia venosa reportado. En 1995 en un estudio comunicado en Lancet y coordinado por la OMS, se informa en Gran Bretaña un mayor riesgo de TVP-EP en mujeres que usan AOC que contienen los progestágenos desogestrel y gestodeno al ser comparados con usuarias de AOC que contienen levonorgestrel como progestágeno. La misma OMS menciona respecto a estos resultados obtenidos “que la relación aparente entre el tipo de progestágeno del AOC en el riesgo de TEV-EP puede ser debido a “factores confundentes” o “sesgos”, los cuales pueden ocurrir en estudios observacionales”4. Otros investigadores concuerdan y afirman que los estudios que dicen que hay un mayor riesgo relativo de TEV-EP con el uso de progestágenos de tercera generación (desogestrel, gestodeno) versus los de segunda generación (levonorgestrel, noretisterona) están sobreestimados o existen sesgos de prescripción 5,6. A los epidemiólogos y expertos en análisis estadísticos les toma cuatro años, hasta 1999, hacer un pronunciamiento respecto al grado de asertividad estadística de estos datos 7. Después de este periodo se reporta que la información enunciada sí correspondería a una realidad. Como consecuencia de esto, un gran número de profesionales de la salud de varios países europeos dejan de recetar la píldora combinada y muchas mujeres dejan de usar las mismas (Pill scare). En el año 2000 en Gran Bretaña y otros países europeos, se reporta un número inaceptablemente elevado de abortos provocados con los consiguientes problemas de Salud Pública derivados. Ante esta grave realidad médica en el año siguiente, la Agencia Europea de Regulación de Medicamentos emite un categórico comunicado enfatizando sumariamente “que el mayor riesgo de tromboembolia venosa es un efecto colateral poco común e inherente a todas los AOC existentes en ese momento en el mercado, pero que en números absolutos este riesgo es muy bajo, y que este es sobrepasado por los beneficios otorgados por el uso de ellas y supera con creces a los riesgos por ellas ocasionadas, por tanto no hay ninguna razón para que las mujeres que estén tomando cualesquiera de las fórmulas de AOC deban de suspender el uso de las mismas”8. En el año 2003 los AOC vuelven a ser el método anticonceptivo más usado en Gran Bretaña. En el año siguiente la píldora es reportada como el método anticonceptivo más usado en países como Francia, Alemania, entre otros, y el segundo más usado después del condón en España e Italia. También se ha reportado reiteradamente a los AOC como el método anticonceptivo reversible más utilizado en EE.UU. y en una comunicación reciente se reporta como el método anticonceptivo más usado en Australia9.

En los últimos años se suman reportes que también involucran un mayor riesgo de TVP-EP al usar los llamados progestágenos de cuarta generación; que son aquellos que usan progestágenos con efectos antiandrógenicos siendo por lejos el más usado el que contiene el progestágeno DRSP; al ser comparados estos con AOC que contienen los llamados progestágenos de segunda generación, a saber noretisterona y LNG10,11. Estos datos remedan exactamente la situación ocurrida en el año 1995 con los progestágenos desogestrel y gestodeno. Paralelamente, se originan otros estudios que informan que este mayor riesgo con los progestágenos más recientes, no es significativo, al ser comparados estos con los progestágenos precedentes LNG y noretisterona12,13, y que los reportes que así lo afirman están altamente sesgados por factores confundentes y con el agregado de que la mayoría de ellos provienen de estudios observacionales retrospectivos.

En una publicación y declaración en el año 2013, Johannes Bitzer, presidente en ese momento de la Sociedad Europea de Anticoncepción, y 25 científicos expertos referentes en la materia, se pronuncian en cuanto a que los datos obtenidos de todos los estudios existentes hasta ese momento no permiten avalar que el progestágeno DRSP en los AOC induzca una mayor incidencia de TEV-EP en comparación a los progestágenos de segunda generación LNG o noretisterona, manifestando además, que esta polémica médico estadística no se encuentra dilucidada de ninguna manera con la información disponible hasta ese momento14. Entre los factores confundentes o de sesgo y los factores limitantes en obtener información valedera al, mayor o no, riesgo comparativo de la DRSP sobre el TEV-EP respecto a otros progestágenos, se han citado, entre otros los siguientes hechos:

  • TEV-EP un evento poco frecuente.
  • Existen una amplitud de factores confundentes asociados a la incidencia de TEV-EP como lo son los hereditarios, genéticos, la edad, el índice de masa corporal, el uso cigarrillo, el reposo prolongado, traumas, actos quirúrgicos, preexistencias de algunas patologías cardiovasculares, entre otros, y quizás el más trascendente: el hecho de ser el TEV-EP en usuarias de píldoras un evento no uniforme a través del tiempo ya que es mucho más frecuente en los 3 o 6 primeros meses de uso.
  • La mayoría de los estudios son observacionales retrospectivos, con resultados divergentes entre ellos. Criterios de Inclusión y Exclusión diferentes en los diversos estudios.
  • Limitantes diagnósticas en TEV-EP. Falsos positivos o sobre diagnóstico de TEV-EP. Ausencia de estandarización diagnóstica de TEV al comparar distintos estudios.
  • Automedicación de píldoras anticonceptivas, con probable mayor auto elección de aquellas píldoras en base a DRSP en mujeres con antecedentes de obesidad o sobrepeso debido a las condiciones de ser DRSP un progestágeno que no retiene líquido; o en mujeres con acné, por su conocido rol sobre esta condición por ser DRSP un progestágeno antiandrogénico. El sobrepeso y acné han sido descriptos como condiciones clínicas asociadas al síndrome ovario poliquístico, el cual en el largo plazo es un favorecedor de enfermedades cardiovasculares, siendo la obesidad por si sola un factor asociado de mayor riesgo de TEV-EP.
  • Sesgos derivados de la prescripción médica, al promocionarse las píldoras combinadas DRSP como un AOC que tiene en progestágeno inhibidor del eje Renina - angiotensina - aldosterona, con eventuales beneficios cardiovasculares sobre hipertensión arterial, condición ésta que se presenta en mujeres de mayor edad, siendo esta última además un factor asociativo de mayor riesgo de TEV-EP .

La multiplicidad de eventos precedentemente enunciados involucrados en la génesis y el diagnóstico del TEV-EP denotan la complejidad biológica para establecer una información definitiva sobre el mayor o menor riesgo de esta condición al comparar los diferentes progestágenos contenidos en los AOC. Solo un estudio como el LASS, reuniría los requisitos para acercarnos más fehacientemente a una afirmación y conclusión valedera respecto a un eventual mayor, o no riesgo comparativo, como se reporta en este caso, al confrontar el progestágeno DRSP con el progestágeno de segunda generación LNG o cualquier otro, y en consecuencia, por si solo se entienden la importancia de los comentarios y análisis crítico de los resultados que de este estudio emanan.

Trombosis Arterial.

De acuerdo a un consenso Escandinavo reportado por Lidegaard en 1999 15, las mujeres entre 15 a 29 años tienen el doble de riesgo de TEV-EP versus enfermedad arterial, en tanto que poblaciones de mujeres de 30 a 44 años tienen un 50% de mayor riesgo de enfermedad arterial versus la venosa, siendo eso sí, todos estos riesgos bajos al considerar números absolutos. Pero, por otra parte en este mismo consenso se concluye que la mortalidad por enfermedad arterial es 3,5 veces mayor en mujeres menores de 30 años que el derivado de enfermedad venosa y que este mayor riesgo de mortalidad arterial versus la venosa se eleva a 8,5 veces cuando las edades de las mujeres van de 30 a 40 años. Por tanto, la enfermedad arterial constituye un factor claramente más deletéreo en la salud de la mujer, en estos grupos etarios, al ser comparado con la enfermedad venosa. En el año 1982 el Royal College of Obstetricians and Gynaecologists de Gran Bretaña reporta que los progestágenos con propiedades androgénicas (como levonorgestrel y noretisterona) podrían causar efectos negativos sobre enfermedades cardiovasculares de origen arterial 16. Simultáneamente, en esos años la Unidad de Reproducción Humana de la Organización Mundial de la Salud, reporta entre sus principales objetivos el identificar nuevos progestágenos con menores incidencias de complicaciones mayores y menores. En un metanálisis en 1995, Fotherby y Coldwell, después de analizar como mínimo 33 estudios, muestran como los AOC conteniendo los progestagénos desogestrel y gestodeno, presentan un mejor, o más favorable, perfil lipídico que aquellas que contienen el progestágeno levonorgestrel, el cual a diferencia de los precedentes progestágenos presenta, mayores efectos androgénicos, los cuales tenderían a disminuir los niveles de la fracción lipídica HDL, fracción que tiene efectos protectores en la incidencia de enfermedad cardiovascular arterial.

Con el afán de disminuir eventuales efectos androgénicos en los AOC, y por tanto con el fin específico de disminuir los riesgos cardiovasculares, aparecen en el mercado en la década de los años ochenta los progestágenos denominados por algunos como de tercera generación, desogestrel, gestodeno y norgestimato, y en la década de los noventa progestágenos denominados por otros como de cuarta generación, teniendo estos últimos más marcados efectos antiandrogénicos, con un eventual consecuente mejor metabolismos lipídico, entre ellos DRSP. En el estudio EURAS (European Active Surveillance Study) publicado por Dinger y cols. en el año 200712, se reporta que el riesgo de enfermedades cardiovasculares adversas y otras complicaciones médicas mayores son semejantes entre usuarias de AOC con el progestágeno DRSP en comparación a un grupo de usuarias de píldoras combinadas con otros progestágenos y dentro de este el subgrupo de LNG. EURAS es un estudio prospectivo no intervencional de cohorte de 58.674 mujeres con 142.500 años mujer de observación seguidas idealmente durante un período de 5 años. Dado que la enfermedad tromboembólica arterial es un raro evento en la mujer joven, en el estudio EURAS no se alcanza a capturar una diferencia significativa entre el grupo DRSP y los otros grupos estudiados respecto a los eventos relacionados con la enfermedad arterial. Por lo tanto el estudio LASS (Long Acting Surveillance Study) objeto de este documento, es una continuación del estudio EURAS, con el agregado sumatorio de nuevas usuarias a las ya anteriormente incorporadas y que pretende al aumentar la casuística después de un seguimiento ideal de 10 años, tener el poder estadístico para resaltar, en caso de existir, diferencias significativas entre el grupo DRSP, versus los grupos LNG y el de otros progestágenos, en cuanto a lo que se refiere un menor riesgo de enfermedad tromboembólica arterial. Si bien los autores concluyen que el grupo DRSP se asocia a un menor riesgo comparativo de enfermedad tromboembólica arterial respecto a los otros grupos de progestágenos estudiados, el poder de los análisis estadísticos de las condiciones clínicas de infarto agudo al miocardio y accidente cerebro vascular no permiten conclusiones absolutas definitivas

Teniendo el progéstageno DRSP (equivalente de 25 mg de espironolactona por comprimido) un marcado efecto antimineralocorticoide, que permite inhibir el eje renina-angiotensina-aldosterona, y teniendo consecuentemente un efecto hipotensor demostrado en estudios randomizados tanto a nivel de presión sistólica o diastólica17,18, y siendo además un progestágeno antiandrogénico con la consecuente inducción de un perfil lipídico más favorable respecto a los progestágenos androgénicos, parece lógico visualizar que disponemos de un AOC con un menor riesgo comparativo de enfermedad arterial, lo que concuerda con los resultados obtenidos, y que la rareza de la incidencia de enfermedad arterial en la mujer joven en edad fértil es el factor preponderante en no permitir una significación estadística concluyente de este menor riesgo. Pudiese ser que estos contundentes resultados hayan hecho tomar, en el año 2015, a la Agencia Europea de Regulación en Medicamentos la decisión de abandonar la prioridad en la indicación de anticonceptivos con progestágenos androgénicos en el uso de AOC 19.

Otras implicancias y Conclusiones

De esta importante casuística los autores reportan interesantes informaciones adicionales. En los 10 años de observación del estudio reportan que el 4 % de las participantes (2.284 casos) inician terapias antihipertensivas, encontrándose un significativo menor riesgo relativo de inicio de estas terapias en el grupo DRSP en comparación a los 2 otros grupos e incluso con un grupo de no usuarias de anticoncepción hormonal. Este interesante hallazgo, por primera vez así reportado, adquiere relevancia en el contexto de la salud cardiovascular de la mujer ya que la hipertensión arterial es una condición clínica deletérea de primer orden en la génesis de las enfermedades cardiovasculares. Este hallazgo se condice con el efecto inhibidor del eje renina-angiotensina-aldosterona inducido por DRSP. Importancia aparte se obtiene de esta gran casuística respecto a confirmar el mayor riesgo que existe de enfermedad tromboembólica venosa en asociación a algunas condiciones biológicas reportadas en los Criterios de Elegibilidad de OMS para Elección de un Método Anticonceptivo. Al respecto, los autores reportan 10 veces más riesgo de TEV-EP cuando se comparan mujeres de más de 50 años con mujeres adolescentes, 5 veces más riesgo de TEV-EP al comparar mujeres con IMC mayor de 35 versus mujeres con índice menor de 20, y que cuando existen antecedentes familiares de TEV este riesgo se triplica en comparación con mujeres sin antecedentes familiares de esta condición. Igualmente, este estudio reporta un mayor riesgo inicial de TEV-EP en “reiniciadoras” de píldoras anticonceptivas combinadas las cuales han tenido tiempos de latencia sin uso de las mismas de 28 o más días. Por el contrario, este mayor riesgo no se ve reflejado en aquellas mujeres que cambian de tipo de AOC sin mediar un tiempo libre de píldoras.

Ya a fines de los años ’80 el Dr. Dan Michell, editor hasta hace poco de la revista Contraception, en un párrafo de un comentario editorial de la misma publicación llega a decir textualmente “que tristes momentos vivimos en los EE.UU. de Norteamérica en que las razones jurídico-comerciales, manejan la medicina en mayor grado que la medicina propiamente tal”. El resto de los países no ha escapado de la creciente judicialización universal actual de la práctica médica diaria. El médico de hoy por tanto necesita respaldos para el ejercicio de su profesión al amparo de la más fidedigna información disponible.

El estudio LASS es el mayor respaldo para el clínico respecto al uso de DRSP en AOC, el cual demuestra un riesgo relativo de TEV-EP similar a otros progestágenos, lo que adquiere especial fortaleza dada la naturaleza del diseño, elaboración y ejecución del mismo y que obtiene resultados de la observación de una corte de 59.000 mujeres con tiempos de seguimientos de hasta 10 años.

Es conocido públicamente que en algunos países, como los EE.UU. de Norteamérica se ha cuestionado por medios de comunicación e institucionales, al amparo de los resultados de algunos estudios previos anteriores, a los AOC con DRSP, respecto a una eventual mayor asociación relativa comparativa de esta combinación sobre el TEV-EP versus los riesgos de AOC con LNG. Hasta el día de hoy y antes de la presente publicación en análisis, la píldora combinada con DRSP sigue existiendo en el mercado de los EE.UU., incluso no tan solo con su nombre comercial original, sino con productos genéricos similares, sin registrar ninguno de ellos advertencias de ningún tipo en sus etiquetados externos.

Probablemente de esta cohorte de usuarias, en esta publicación estudiada, surgirán muchos nuevos aportes relativos a esta temática, que darán orígenes a otras futuras interrogantes, y eventuales nuevas polémicas, haciéndonos recordar a todos los clínicos que la medicina sigue siendo un arte en el cual la verdad última no existe, y que debemos seguir recorriendo los tortuosos caminos para acceder a acercarnos a ella lo máximo posible. Pero, otro estudio, con la similitud y fortalezas de diseño de este, difícilmente existirá en el corto y/o mediano plazo.

Conflicto de interés

El autor declara no tener conflictos de interés de ningún tipo para la ejecución del comentario del estudio analizado, no habiendo recibido ningún tipo de remuneración o prerrogativa alguna para la realización de este, y que la motivación fundamental radica en el interés que suscita el estudio LASS.

Bibliografía

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