Use of progestogens and the risk of intracranial meningioma: national case-control study. Autores: Noémie Roland, Anke Neumann, Léa Hoisnard, Lise Duranteau, Sébastien Froelich, Mahmoud Zureik, Alain Weill. BMJ 2024 Mar 27:384:e078078. doi: 10.1136/bmj-2023-078078.

Resumen y comentarios: Dra Lía Arribas
Médica Ginecóloga
Jefa de Sección en el Servicio de Ginecología del Hospital Rivadavia, CABA
ex Presidenta de AMAdA
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Se publicaron los resultados de un estudio observacional de casos y controles que utilizó el Sistema Nacional de Datos de Salud Francés (Système National des Données de Santé - SNDS). Esta base que contiene información sobre todos los reembolsos de gastos de salud que incluye el 99% de la población residente en Francia y está vinculada a la base de datos de altas hospitalarias, es una de las más grande a nivel mundial y es ampliamente utilizada en estudios fármaco epidemiológicos.

Se incluyeron 18,061 mujeres en el grupo de casos, que vivían en Francia y que se sometieron a cirugía intracraneal por meningioma entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2018; cada caso fue emparejado con cinco controles según el año de nacimiento y el área de residencia (90,305 controles). La edad media fue de 57.6 años.

La exposición al progestágeno de interés se definió de acuerdo con la clasificación anatómica, terapéutica y química (ATC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La lista incluyó progestágenos como: progesterona, hidroxiprogesterona, didrogesterona, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, promegestona, dienogest y sistema intrauterino liberador de levonorgestrel. Para cada progestágeno, el uso se definió por al menos una dispensación dentro del año anterior a la fecha índice (dentro de tres años para sistemas intrauterinos de levonorgestrel de 13.5 mg y cinco años para 52 mg). Los autores realizaron regresión logística condicional para calcular el odds ratio para cada asociación de meningioma y progestágeno.

Aunque el riesgo de meningioma ya se conocía para tres progestágenos (acetato de ciproterona, acetato de nomegestrol y clormadinona), éste estudio es el primero en evaluar el riesgo asociado con progestágenos que se utilizan ampliamente para diversas indicaciones, como anticoncepción, o terapia hormonal de la menopausia.

Según los resultados, se puede demostrar una asociación entre el uso prolongado (más de un año) de medrogestona (5 mg), acetato de medroxiprogesterona inyectable (150 mg) y promegestona (0.125, 0.25, 0.5 mg) y el riesgo de meningioma intracraneal que requiere cirugía. No se reportó dicho riesgo para el uso de menos de un año de estos progestágenos. Los investigadores no encontraron un riesgo aumentado de meningioma con el uso de progesterona (25, 100, 200 mg; oral, intravaginal, percutánea), didrogesterona (10 mg, combinada con estrógeno: 5, 10 mg) o espironolactona (25, 50, 75 mg), ni a corto ni largo plazo. Tampoco se observó un riesgo aumentado con el uso de sistemas intrauterinos de levonorgestrel (13.5, 52 mg).

Solo un pequeño número de mujeres estuvo expuesto a dienogest (2 mg, en asociación con estrógeno) e hidroxiprogesterona (500 mg), por lo tanto, no hubo una conclusión sobre la asociación entre el uso de estos progestágenos y el riesgo de meningioma.  Así como tampoco pudo evaluarse para drospirenona dado que no se comercializa en Francia.

Los meningiomas representan el 40% de los tumores primarios del sistema nervioso central, son tumores de crecimiento lento, histológicamente benignos, pero que pueden comprimir el tejido cerebral adyacente y, por lo tanto, requerir una descompresión quirúrgica.  La incidencia en los Estados Unidos es de 9.5 por cada 100,000 personas por año y aumenta después de los 65 años. Por el contrario, los meningiomas son raros antes de los 35 años.

Los factores de riesgo para los meningiomas son el sexo femenino, la exposición intracraneal a la radiación ionizante, la neurofibromatosis tipo 2 y, como se ha demostrado recientemente, el uso prolongado (≥ un año) de altas dosis de tres potentes progestágenos: acetato de ciproterona, acetato de clormadinona y acetato de nomegestrol.

Los autores afirman que la conexión entre las hormonas sexuales femeninas, en particular la progesterona, y el meningioma intracraneal es biológicamente plausible. En primer lugar, los receptores de progesterona están presentes en más del 60% de los meningiomas y se ha observado que el volumen de estos tumores aumenta durante el embarazo y disminuye después del parto.

Es importante destacar que, hasta la fecha, no se ha demostrado una asociación significativa entre las hormonas femeninas exógenas y el riesgo de meningioma para los anticonceptivos hormonales (ya sean combinados o solo de progestágeno). Además, los datos sobre el tratamiento hormonal sustitutivo para la menopausia son contradictorios. Varios estudios han mostrado un ligero exceso de riesgo de meningioma asociado con el uso de tratamiento hormonal sustitutivo para la menopausia, mientras que otros no han reportado efectos perjudiciales.

Por el contrario, se ha demostrado aumento del riesgo de meningioma con el uso de altas dosis de acetato de ciproterona entre mujeres cisgénero, hombres y mujeres transgénero y algo menor, pero aún sustancial, para el acetato de clormadinona y el acetato de nomegestrol. La interrupción de cada uno de estos tres progestágenos generalmente conduce a una reducción en el volumen del meningioma, lo que evita la necesidad de cirugía y sus riesgos asociados. Las complicaciones postoperatorias no son poco comunes en la cirugía de meningioma.

Si otros progestágenos distintos a estos tres progestágenos orales a altas dosis tienen un efecto similar dependiendo de su vía de administración aún es desconocido.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar el riesgo real en la vida cotidiana del meningioma intracraneal asociado con el uso de diferentes progestágenos con diferentes vías de administración (oral, percutánea, intravaginal, intramuscular e intrauterina). Aunque algunos de los progestágenos estudiados se utilizan en Francia (promegestona) o solo en algunos países (medrogestona), otros se utilizan ampliamente en todo el mundo en diversas dosis y para diversas indicaciones (progesterona, levonorgestrel, hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona).

Por otro lado, destacan los autores, los resultados mostraron que los meningiomas relacionados con progestágenos tienden a ocurrir con mayor frecuencia en la base del cráneo y que la cirugía para lesiones en esta ubicación es mucho más desafiante. La evidencia reciente que respalda la estabilización o regresión de los meningiomas después de suspender el acetato de clormadinona, el acetato de nomegestrol y el acetato de ciproterona ha reducido las indicaciones quirúrgicas para estos pacientes, evitando así posibles complicaciones.

Según los autores, la principal contribución de este estudio se refiere clarificar que el uso prolongado de medrogestona (5 mg, oral), acetato de medroxiprogesterona (150 mg, inyectable) y promegestona (0.125/0.5 mg, oral) se encontró asociado con un riesgo excesivo de meningioma intracraneal. Esto podría cobrar relevancia en países donde el uso de acetato de medroxiprogesterona para control de la natalidad es frecuente (74 millones de usuarios en todo el mundo), y por ende el número de meningiomas atribuibles puede ser potencialmente alto.

Los resultados para la progesterona oral, intravaginal y percutánea, así como para didrogesterona y sistemas intrauterinos de levonorgestrel, son tranquilizadores y respaldan la ausencia de un riesgo de meningioma. Los estudios futuros deberían aclarar aún más la asociación entre la duración del uso y el riesgo para los progestágenos estudiados, y ampliar la discusión sobre el riesgo de meningioma a dienogest e hidroxiprogesterona.

También se necesitan estudios adicionales para evaluar el riesgo de meningioma con el uso de acetato de medroxiprogesterona, que, en este estudio, se consideró a una dosis de 150 mg y correspondió a un anticonceptivo inyectable de segunda línea que rara vez se usa en Francia. Se necesita con urgencia estudios en países con un uso más amplio de este producto, que, además, a menudo se administra a poblaciones vulnerables, para comprender mejor su asociación dosis-respuesta.

¿Qué dicen las guías internacionales al respecto del uso de anticonceptivos con nomegestrol y ciproterona?

De acuerdo con la Facultad de Salud Sexual Reproduciva del Reino Unido (FSRH) y las directrices de Agencia Europea de medicamentos, se aconseja que los anticonceptivos con estradiol y nomegestrol no sean utilizados por personas que tengan o hayan tenido meningioma. Además, aunque esta evidencia no se refiere directamente a la dosis de nomegestrol utilizada en los anticonceptivos orales combinados, sino a preparaciones que contienen dosis más altas de nomegestrol, FSRH sugiere lo siguiente:

1. Los profesionales de la salud deben informar a las usuarias de que es posible que una exposición acumulativa más alta de nomegestrol debido al uso prolongado podría aumentar el riesgo de meningioma intracraneal, aunque el riesgo absoluto seguiría siendo pequeño.
2. Cualquier aumento asociado en el riesgo de meningioma se espera que disminuya hacia el valor base después de suspender el anticonceptivo con nomegestrol (como sucede después de la cesación de dosis más altas)
3. Los proveedores deben estar atentos a los síntomas y signos de meningioma en las usuarias.
4. Aunque el riesgo absoluto de meningioma intracraneal sigue siendo bajo entre las usuarias de nomegestrol, los profesionales pueden considerar ofrecer opciones anticonceptivas alternativas efectivas, teniendo en cuenta también que la incidencia de meningioma aumenta notablemente con la edad.

Los estudios realizados con acetato de ciproterona observaron que riesgo de meningioma aumenta con la exposición acumulativa en el tiempo; una dosis acumulativa de 12-36 g se asoció con un riesgo estimado 6 veces mayor (incidencia anual de 26 por cada 100,000 usuarios) que una dosis acumulativa de menos de 3 g (incidencia anual de 4.5 por cada 100,000).

A diferencia de los productos de alta dosis descritos anteriormente, los anticonceptivos orales combinados utilizados habitualmente contienen solo 2 mg de acetato de ciproterona; la exposición acumulativa anual al acetato de ciproterona es solo de aproximadamente 0.8 g. 

Los sistemas epidemiológicos del Reino Unido no han recibido informes de meningioma asociados con el uso de estos productos en bajas dosis. A pesar de esto la Agencia Reguladora de medicamentos y productos sanitarios advierte que, aunque no se ha demostrado que la exposición a esta dosis baja de acetato de ciproterona aumente el riesgo de meningioma, una asociación es plausible y no se puede excluir.

La recomendación del FSRH es que el acetato de ciproterona no debe ser utilizado por individuos con antecedentes de meningioma. Aquellos que no hayan tenido meningioma pueden considerar el uso de acetato de ciproterona 2 mg con etinilestradiol para el acné/hirsutismo. Se les debe informar que no se puede excluir un aumento del riesgo de meningioma asociado con la exposición acumulativa a dosis bajas de acetato de ciproterona, pero es probable que el riesgo siga siendo muy bajo.

Bibliografía

1. Hoisnard L, Laanani M, Passeri T, et al. Risk of intracranial meningioma with three potent progestogens: a population-based case-control study. Eur J Neurol 2022; 29:2801-809. doi:10.1111/ ene.15423
2. Weill A, Nguyen P, Labidi M, et al. Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women: cohort study. BMJ 2021;372: n37. doi:10.1136/bmj. n37
3. FSRH CEU Statement: New manufacturer/MHRA advice regarding nomegestrol acetate – how does this affect prescribing of Zoely®? (April 2023). Disponible en https://www.fsrh.org/standards-and-guidance/documents/fsrh-ceu-statement-nomac-meningioma-zoely-april-2023/
4. FSRH CEU Statement: New advice from the MHRA regarding cyproterone acetate: how does this affect prescribing of Co-cyprindiol/Dianette® for acne/hirsutism? July 2020. Disponible en https://www.fsrh.org/standards-and-guidance/documents/fsrh-ceu-statement--new-advice-from-the-mhra-regarding/