Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study.
Am J Obstet Gynecol. 2017 Jun; 216(6):580.Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, Fielding S, Hannaford PC.

AUTORES: 
Traducción y comentarios:
Dra. María Zabalza
Médica residente Hospital Italiano de Buenos Aires
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Desde su introducción por primera vez en Estados unidos en 1960, los anticonceptivos orales combinados (ACO) han sido utilizados por cientos de millones de mujeres en todo el mundo. Hoy en día se estima que entre 100 y 150 millones de mujeres utilizan este método anticonceptivo de manera diaria. Desde los inicios existió preocupación sobre el potencial carcinogénico de este método debido a su alto nivel de utilización y al riesgo de cáncer a lo largo de la vida de las mujeres en diferentes partes del mundo (11-22%). Estas preocupaciones y el temor frecuentemente provocado por los medios de comunicación llevaron a que muchas mujeres se preguntaran si se habían expuesto a un riesgo al utilizar este método anticonceptivo.

Han habido muchos estudios que evaluaron la relación entre ACO y diferentes tipos de cáncer, la mayoría estudios de tipo “caso-control”. En su conjunto, la evidencia sugiere un riesgo aumentado de cáncer de mama y cuello uterino en las usuarias recientes o actuales de ACO, y que las usuarias de larga duración en regiones con baja incidencia de hepatitis B podrían tener mayor riesgo de hepatocarcinoma. Contrariamente, las usuarias de ACO parecerían tener menor riesgo de cáncer de endometrio y ovario, un efecto que se mantendría aún varios años luego de la suspensión del método. También parecerían estar protegidas contra el cáncer colorrectal, sin que existan certezas sobre la duración de este efecto protector al suspender el método.

Aún persisten importantes interrogantes a pesar de la vasta evidencia existente: 1) ¿Durante cuánto tiempo persiste el beneficio respecto al riesgo de cáncer de endometrio, ovario y colorrectal? 2) ¿El uso de ACO durante la edad reproductiva genera nuevos riesgos de cáncer que aparecerán tardíamente en la vida de las usuarias? 3) ¿Cúal es el balance global de cáncer de las mujeres que utilizaron ACO en el pasado a medida que entran en etapas más tardías de sus vidas? Estas preguntas se responden idealmente con estudios a gran escala, prospectivos y con periodos de seguimiento prolongados. En este artículo se reportan 44 años de seguimiento del estudio de anticoncepción oral del Royal College of General Practitioners, el estudio más largo en marcha a nivel mundial de los efectos de los ACO sobre la salud.

Materiales y métodos

Entre mayo de 1968 y Julio de 1969, 1400 médicos generalistas (MG) de todo el Reino Unido reclutaron aproximadamente 23.000 mujeres usuarias de ACO y 23.000 mujeres que jamás los habían utilizado. Todas las mujeres estaban casadas o convivían con sus parejas; la mayoría eran de raza blanca y su edad promedio al momento del reclutamiento fue de 29 años. Se recabó información sobre uso previo de ACO, tabaquismo, clase social, paridad y antecedentes de salud relevantes. Se continuó con el seguimiento hasta que 1) se perdió el contacto con el profesional que las había reclutado (en la mayor parte de los casos debido a mudanza, 56% del total de la cohorte), 2) abandono del estudio por parte del MG, 3) obtención de ACO por otro medio (3%), 4) fallecimiento (2%), 5) finalización del seguimiento en Diciembre de 1996 (26%). Durante el seguimiento, los MG entregaron reportes cada 6 meses que incluían información sobre cualquier preparación hormonal prescripta, embarazos, episodios de enfermedades o cirugías y causa de muerte. Toda la información provista fue codificada por un grupo de trabajadores entrenados quienes consultaban con los MG si era necesaria alguna aclaración al respecto.

A mediados de 1970, se conectó a aproximadamente tres cuartos de la cohorte con los registros del Servicio Nacional de Salud de Escocia e Inglaterra. Esto permitió que cualquier diagnóstico de cáncer o muerte que ocurriera en estas pacientes fuera reportado al estudio, aún cuando las pacientes hubieran abandonado el seguimiento con los MG. El cuarto restante de la población no pudo conectarse porque ya habían discontinuado el seguimiento.

La mayor parte de las mujeres del estudio que utilizaron ACO (91%) lo hicieron antes de los 38 años de edad. Las mujeres reclutadas como “no usuarias” a las que luego se les prescribieron ACO se incluyeron en el grupo de usuarias a partir del mes de la prescripción. Dentro del grupo de las usuarias, no se conoce la fecha de interrupción de los ACO en un pequeño grupo de pacientes (2.690/28.982, 9,3%). En este grupo se asumió que el uso de ACO finalizó un año después de la última prescripción registrada.

La mayor parte de los cánceres fueron notificados por alertas en el registro central del Instituto Nacional de Salud (78%, 5467/7002). Los cánceres fueron codificados según la Clasificación Internacional de Enfermedades (International Classification of Diseases) y agrupados en categorías: esófago y estómago (150-151), colon y recto (153-154), hígado y vesícula (155-156), páncreas (157), pulmón (162), melanoma (172), otro tumor de piel (173), mama (174), cuello uterino (180), endometrio (182), ovario (183), vejiga y riñón (188-189), sistema nervioso central e hipófisis (191 y 1943), tiroides (193), sitio desconocido (199), linfohemático (200-208), otros cánceres (cualquier código entre 140-209 no mencionado previamente), y cualquier cáncer (140-209).

Se utilizó una estandarización directa para estimar las tasas de cáncer entre las usuarias y no usuarias. Las variables de estandarización para el total de la población estudiada fueron edad (<30, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, ≥70 años), paridad (0,1,2,≥3), tabaquismo (0, 1-14, ≥15 cigarrillos por día), clase social (trabajadores manuales y no manuales). Se utilizó la regresión de Poisson para estimar el índice de tasa de incidencia (Incidence Rate Ratio IRR) y el IC 99% de cada tipo de cáncer en usuarias y no usuarias ajustado para las categorías de edad, paridad, tabaquismo y clase social.

Se excluyeron las mujeres que tenían diagnóstico de cáncer previo al reclutamiento y los eventos y períodos de observación relacionados a embarazos. Hacia el final del período de seguimiento se registraron 7248 muertes, 3003 en el grupo de las no usuarias y 4245 en el de usuarias.

El riesgo atribuible se calculó restando la incidencia de cáncer en el grupo de las no usuarias al de las usuarias.

Se dividió a las usuarias en usuarias actuales o menos de 5 años desde el último uso, 5 a < 15 años desde el último uso, 15 a < 25 desde el último uso, 25 a <35 años desde el último uso y ≥35 años desde el último uso. Se utilizó la regresión de Poisson para evaluar el riesgo en cada categoría en comparación con las no usuarias.

Resultados

Se registraron 4661 usuarias con al menos un cáncer durante 884.895 mujer-años de observación y 2341 no usuarias con al menos un cáncer durante 388.505 mujer-años de observación, lo que representa un aumento del 81% en los cánceres y del 18% en los períodos de observación comparado con un análisis previo. Aproximadamente una décima parte de las no usuarias que tuvieron cáncer (246 mujeres, 10,5%) y una proporción similar de las usuarias (458 mujeres, 9,8%) tuvieron más de un tipo de cáncer. La edad promedio de las mujeres para Diciembre de 2012 fue de 70,2 años (DS, 8) y el promedio de tiempo de seguimiento fue de 40,7 años (intervalo intercuartil 6,1-44,6). Al momento del reclutamiento, el grupo de las usuarias era levemente más joven, fumaba con mayor frecuencia y presentaban similar paridad respecto del grupo de las no usuarias. La duración promedio de la toma de ACO fue de 3,66 años (DS 3,5).

Al comparar ambos grupos, las usuarias presentaron una reducción de riesgo de cualquier cáncer, no estadísticamente significativa, del 4% (IRR, 0.96; 99% CI, 0.90-1.03). La tasa de incidencia para el cáncer más común, el de mama, fue cercano a la unidad (IRR, 1.04; 99% CI, 0.91-1.17). Hubo una reducción en el grupo de las usuarias respecto a la incidencia de cáncer colorrectal (IRR, 0.81; 99% CI, 0.66-0.99), de endometrio (IRR, 0.66; 99% CI, 0.48-0.89), de ovario (IRR, 0.67; 99% CI, 0.50-0.89) y linfohemático (IRR, 0.74; 99% CI, 0.58-0.94). Se registró un aumento del riesgo de cáncer de pulmón no estadísticamente significativo en el grupo de usuarias. Cuando se estratificó los grupos de estudio según hábito tabáquico al momento del reclutamiento el riesgo de cáncer de pulmón en las usuarias no fumadoras fue de 0,73 (99% CI, 0.42-1.26) y el de las usuarias fumadoras del 1.34 (99% CI, 1.06-1.69).

En general, los IRR demostraron un riesgo atribuible moderado, lo que indica un riesgo (o beneficio) absoluto bajo de cualquier cáncer específico. Los porcentajes de fracción preventiva sugieren (asumiendo que los IRR asociados representan una verdadera relación causal) que posiblemente un tercio de los cánceres de endometrio y ovario y casi un quinto de los cánceres colorrectales que ocurren en las no usuarias podrían evitarse con el uso de ACO.

En ambos grupos la incidencia de cualquier cáncer aumentó con la edad, el tabaquismo y la clase social baja. La mayor parte de los IRR en los subgrupos de edad, tabaquismo, clase social y paridad fueron menores a uno, aunque ninguno alcanzó significancia estadística.

Respecto al tiempo desde el último uso de ACO se evidenció un aumento significativo en IRR en el grupo de uso actual y reciente (<5 años desde la discontinuación del uso) para cáncer de mama, cuello uterino y cualquier tipo de cáncer, asociación que desaparece luego de 5 a <15 años de cesación en la toma. No hay evidencia de riesgo de aparición de cáncer muchos años luego de la interrupción de la toma de ACO, de hecho, los IRR para varios tipos de cáncer (colorrectal, mama, ovario, sistema nervioso central, linfohemático, sitio desconocido, cualquier cáncer) se redujeron significativamente luego de 35 años de cesación de los ACO

Conclusiones

Los resultados sugieren que el uso de anticonceptivos orales protege contra cáncer colorrectal, de endometrio y ovario hasta por varios años luego de la interrupción del uso, posiblemente por más de 35 años para el cáncer de ovario y colorrectal. Se evidencia un aumento en el riesgo de cáncer de mama y cuello uterino en usuarias actuales o recientes, y este desaparece luego de 5 años de interrupción de ACO. Se evidenció riesgo aumentado de cáncer de pulmón únicamente en el grupo de usuarias de ACO que eran fumadoras al momento del reclutamiento. No hubo evidencia de aparición de nuevos cánceres a posteriori en la vida de mujeres usuarias de ACO. Estos resultados proveen evidencia fuerte de que la usuarias de ACO no se exponen a sí mismas a riesgos de cáncer a largo plazo, es más, es probable que muchas resulten protegidas.

El gran número de mujeres reclutadas y el prolongado período de seguimiento genera casi 1.3 millones de mujer-años de observación. La duplicación del número de eventos en comparación con un reporte previo permitió a los autores separar los riesgos estimados de cáncer de esófago y estómago, páncreas, cáncer de piel diferente de melanoma, vejiga y riñón, tiroides, linfático y hematológico (que previamente se agrupaban todos en la categoría de “otro cáncer”). Si bien es posible que haya habido imprecisiones en las notificaciones de cáncer, es poco probable que existan diferencias sistemáticas entre los grupos de tratamiento.

El estudio fue pasible de una importante pérdida de seguimiento de las pacientes. Algunos análisis previos demostraron que las mujeres que interrumpían el seguimiento en el estudio tenían similares tasas de mortalidad respecto de las que continuaban en el mismo, lo que sugiere ausencia de sesgos debido a la pérdida de seguimiento. La mortalidad registrada en el estudio fue menor que la de la población general, posiblemente porque no se reclutaron mujeres con patologías crónicas. Sin embargo, las tasas de cáncer estratificadas por edad evidenciadas en este estudio fueron levemente menores que las de las habitantes del Reino Unido entre 2011 y 2013.

Los IRR se ajustaron según tabaquismo y clase social al momento del reclutamiento y edad y paridad al momento del evento. Otros factores confundidores personales o de estilo de vida podrían haber afectado los resultados. Por ejemplo, no se contó con información de potenciales confundidores como índice de masa corporal, consumo de alcohol, dieta, ejercicio, edad de menarca y menopausia, antecedentes familiares. Tampoco se contó con información actualizada respecto al hábito tabáquico en la totalidad de las participantes. En un subestudio, los autores encontraron que fue mayor el número de mujeres que dejó de fumar que las que comenzaron a hacerlo, pero que la cesación fue menor en grupo de usuarias de ACO que en de no usuarias. En teoría, esto significa que una proporción mayor de pacientes fue reclutadas originalmente como fumadoras y se convirtieron en extabaquistas durante el estudio, en comparación con las que ingresaron como no fumadoras y comenzaron a fumar durante el mismo. Este error en la clasificación podría haber conllevado una subestimación en el efecto del tabaquismo en los cánceres que guardan relación con dicho hábito.

En este artículo no se pudo realizar ajustes por uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH), ya que este dato sólo se registró durante el tiempo de seguimiento por los MG y no luego del mismo. En este estudio, las usuarias de ACO que no tuvieron una histerectomía utilizaron TRH con más frecuencia que sus pares del grupo de no usuarias. En estudios previos que evaluaron el riesgo de cáncer en mujeres bajo seguimiento por MG, los resultados ajustado según uso de THR fueron similares a los no ajustados por dicha variable. Sin embargo, el uso de THR se asocia a riesgo aumentado de cáncer de ovario y mama en usuarias actuales o recientes. Es importante resaltar que en este estudio no se encontró mayor riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de ACO a pesar de que muchas también habrían utilizado TRH luego. También es importante notar que se continuó observando la disminución en el riesgo de cáncer de ovario en el grupo de usuarias de ACO, lo que sugiere una potente compensación frente a cualquier efecto dañino a nivel ovárico por parte de la TRH.

Es posible que el tratamiento de un tipo de cáncer modifique el riesgo de aparición de otros tipos de cáncer. Por ejemplo, el tamoxifeno utilizado para el tratamiento del cáncer de mama puede aumentar el riesgo de cáncer de endometrio. Del total, 704 mujeres (10%) con un cáncer tuvo al menos otro tipo de cáncer, lo que sugiere mínimos inconvenientes respecto a estas preocupaciones.

No se realizaron análisis según las diferentes composiciones de ACO, principalmente porque la mayor parte las mujeres del estudio utilizaron más de una preparación, lo que hace imposible saber si los efectos se deben al último producto utilizado o a los previos. La mayor parte de los ACO utilizados en el estudio contenían 50 mcg de estrógenos combinados con progesterona. Estos hallazgos podrían no reflejar la experiencia de las usuarias actuales de ACO, aunque existe evidencia limitada que sugiere efectos similares para los productos que están actualmente disponibles. Son muy pocos los estudios que evaluaron asociación entre cáncer y anticoncepción hormonal combinada no oral. Existe evidencia limitada que sugiere que estas formulaciones tienen un riesgo similar o levemente superior de trombosis venosa profunda que las formulaciones orales. Por consiguiente, hasta que dispongamos de evidencia, las usuarias de formulaciones anticonceptivas combinadas no orales deben asumir que tienen un riesgo de cáncer similar al de las usuarias de ACO.

Son muy pocos los estudios que han evaluado el riesgo de cáncer a muy largo plazo en usuarias de ACO. Los metanálisis sobre cáncer de mama y uso de ACO demostraron moderada elevación del riesgo entre las usuarias lo que refleja un aumento temporario en el riesgo en las usuarias actuales o recientes. La ausencia de riesgo de cáncer de mama a largo plazo es reasegurador y apoya los hallazgos de otros dos estudios de cohorte: el estudio de la Oxford-Family Planning Association y el estudio de la Nurses’ Health Study. La reducción del riesgo de cáncer de ovario y endometrio evidenciado en este estudio es consistente con la evidencia global de que los ACO proveen protección prolongada. El cáncer colorrectal también se redujo en las usuarias en este estudio, aun después de más de 35 de años de haber suspendido la toma de los anticonceptivos.

El aumento en la implementación de medidas efectivas para la disminución del cáncer de cuello uterino, tales como la vacunación contra el HPV y el tamizaje con citología deberían disminuir la incidencia de cáncer y mejorar aún más el balance de los principales cánceres ginecológicos en las usuarias de ACO.

La International Agency for Research on Cancer Working Group concluye que el uso de ACO no modifica el riesgo de cáncer de tiroides, pulmón, estómago, tracto urinario, vejiga, páncreas, linfoma, melanoma o sistema nervioso central. Los hallazgos del presente estudio sugieren que no es necesario revisar esta conclusión.

En muchos lugares del mundo, el cáncer de pulmón es o se está volviendo común. La mayor parte de estos cánceres se produce en personas que fuman o fumaron en algún momento. En este estudio, el riesgo atribuible de fumar 15 cigarrillos por día al momento del reclutamiento fue de 250 por 100.000 mujer-años, lo cual es un fuerte recordatorio de la importancia de las políticas de salud que disuaden a las mujeres de fumar.

Los patrones de cáncer varían ampliamente alrededor del mundo. Estos resultados podrían no reflejar la experiencia de las usuarias de ACO en otras regiones. Igualmente, resulta reasegurador saber que un una de las regiones del mundo con mayor incidencia de cáncer en mujeres no hay indicios de riesgo sustancial de cáncer a lo largo de la vida entre las usuarias después de 35 años de haber cesado el consumo de este popular método anticonceptivo.

Comentario

Son muchas las mujeres que antes de comenzar a utilizar un método anticonceptivo hormonal consultan con su médico sobre los posibles efectos adversos. Es importante que los profesionales conozcan los riesgos y beneficios de la anticoncepción hormonal y que basen sus recomendaciones en evidencia científica adecuada.

Este trabajo, con su importante muestra (alrededor de 46.000 pacientes reclutadas) y su amplio período de seguimiento (promedio 40 años) recopila información valiosa respecto a la asociación del uso de ACO con el riesgo de cáncer. Dentro de las conclusiones más importantes se incluye que la incidencia de cáncer de mama no presentó diferencias entre el grupo de usuarias de ACO vs las no usuarias. El uso de anticonceptivos resultó protector sobre la incidencia de cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario y linfohemático. Por el contrario se evidenció un aumento en el riesgo de cáncer de mama y cuello uterino en usuarias actuales o recientes, y que este desaparece luego de 5 años de interrupción del método.

Por último es relevante recordar que las tasas de incidencia encontradas en este trabajo demostraron un riesgo atribuible moderado, lo que indica un riesgo (o beneficio) absoluto bajo de cualquier cáncer específico.