AUTORES:
Zunana, Cecilia ⁽¹⁾; Ponce G ⁽²⁾ ; Cambón Yazigi L ⁽³⁾ ; López P ⁽⁴⁾ ; Bulgach V ⁽⁴⁾ ;
Rousseau M ⁽⁵⁾ ;Belleri, F ⁽⁶⁾ ; Testrad, J ⁽⁶⁾ ; Mato R ⁽⁷⁾ ; Califano P ⁽¹⁾.
Hospital Nacional S.A.M.I.C. de Pediatria “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” - Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina
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Sobre los autores

1. Médica ginecóloga especialista en ginecología infanto, servicio de clínica médica juvenil
2. Médica ginecóloga, Ex becaria ginecología infanto juvenil, servicio de clínica médica.
3. Médica ginecóloga, Becaria de perfeccionamiento ginecología infanto juvenil, servicio de clínica médica
4. Médica pediatra especialista en adolescencia, Unidad de adolescencia
5. Farmacéutica, Coordinada de Sector Evaluación de Medicamentos. UETS.
6. Farmacéutica de planta, Servicio de Farmacia hospitalaria
7. Médico pediatra especialista en adolescencia, coordinador de la Unidad de adolescencia

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Resumen

INTRODUCCIÓN: Los adolescentes con enfermedades crónicas suelen requerir medicación potencialmente teratogénica, por lo que es imprescindible un adecuado asesoramiento anticonceptivo. Con el objetivo de prevención de teratogénesis, se creó un consultorio interdisciplinario en el Hospital Garrahan. OBJETIVO: Describir los resultados del C.A.S.E (Consultorio de Anticoncepción en Situaciones Especiales) desde su implementación como parte del programa de prevención de teratogénesis por fármacos dirigido a los profesionales de la salud.

MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio descriptivo, retrospectivo y transversal.

POBLACIÓN Y MUESTRA: Mujeres adolescentes que asistieron a este consultorio por recibir medicación teratogénica clase C, D o X.

RESULTADOS: Se analizaron 84 pacientes. Las patologías más frecuentes fueron autoinmunes (53%), neurológicas (16%) y cardiológicas (9,5%) entre otras. El 25% ya había iniciado relaciones sexuales. El 48,8% de todas las consultantes recibió, luego del asesoramiento, algún método anticonceptivo complementario al preservativo; los mismos fueron: anticonceptivos combinados (34%), implante subdérmico (29.3%), desogestrel (17%), entre otros. No se registraron embarazos.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN: Este novedoso programa institucional contribuye a mejorar la seguridad de las adolescentes y a concientizar al equipo de la salud sobre la teratogencidad de los medicamentos y la salud sexual como un elemento clave en el abordaje integral de todas las adolescentes.

Palabras clave: prevención, teratogenicidad, adolescencia, anticoncepción enfermedades crónicas.

Summary

INTRODUCTION. Adolescents with chronic diseases often require potentially teratogenic medication, therefore is essential to perform an adequate counseling on sexual and reproductive health. Garrahan Pediatric Hospital has created a multidisciplinary office to address teratogenicity prevention.

OBJECTIVE:  To describe C.A.S.E (Contraception Office in Special Situations) results since its implementation as part of the Drug Teratogenesis Prevention Program aimed at health professionals.

MATERIALS AND METHODS: A retrospective, Descriptive, retrospective cross-sectional study was conducted.

POPULATION AND SAMPLE: Teen women that attended to CASE receiving teratogenic drugs (C, D or X, FDA Category).

RESULTS: The total number of women was 84. They were aged between 10 and 18 years with a median of 14. Pathologies were: autoimmune (53%), neurological (16%), cardiovascular (9.5%) among other conditions. Twenty percent had already had sexual intercourse. Almost half received some contraceptive method complementary to condom as: combined contraceptives (34%) subdermal implant (29.3%), desogestrel (17%)

DISCUSSION AND CONCLUSION: This new institutional program contributes to improve the adolescents’ safety as well as raising awareness among the health team about the teratogenicity of medicines and sexual health as a key element in the comprehensive approach of all adolescents. 

Introducción:

El Hospital de Pediatría Garrahan es un centro de alta complejidad que realiza atención de niños, niñas y adolescentes con patologías crónicas. Según las estadísticas, aproximadamente un tercio de todos los pacientes que se atienden son adolescentes y de estos la mitad de género femenino. Un alto porcentaje de esta población recibe medicación considerada teratogénica. Se define como “agente teratogénico” a cualquier agente químico, físico (por ejemplo radiaciones), infeccioso, condición física o deficiencia que, en la exposición fetal, puede alterar la morfología fetal o la función subsecuente. Actúa alterando el crecimiento, la estructura o la función del embrión o feto en desarrollo ⁽¹⁾. Los agentes teratogénicos son causales de aproximadamente el 7% de las todas las malformaciones congénitas y según se ha descrito, los medicamentos y químicos ocupan un 2-5%. ⁽²⁾

Con el fin de comunicar el riesgo teratogénico potencial de un medicamento al profesional que prescribe, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), desde 1979 utiliza un sistema de clasificación basado en evidencia como parte de la etiqueta del producto que clasifica los medicamentos en 5 categorías de riesgo (ver tabla 1). A su vez, el Comité Australiano de Evaluación Farmacológica (ACPM) ha realizado una modificación de esta clasificación (ver tabla 1)⁽³⁾. Ambas han sido ampliamente utilizadas para tomar decisiones en cuanto a suspender, continuar o indicar medicamentos en relación al embarazo. Sin embargo, sólo el 1% de los medicamentos pertenece a la categoría A, la mayoría de los medicamentos pertenece a la categoría C, muchos de las categorías C y D son teratógenos humanos conocidos o tienen efectos adversos fetales severos y algunas drogas de categoría X no están absolutamente contraindicadas en el embarazo. Por lo tanto, estas categorías suelen ser subóptimas para poder ser utilizadas siempre y en forma exclusiva en el cuidado de pacientes embarazadas o lactantes. Actualmente, este sistema se considera subóptimo. Dada esta situación, la FDA desarrolló una nueva regla en la advertencia del riesgo de teratogénesis y de lactancia de medicamentos. Esta suprime la designación previa e incorpora una leyenda con la discusión de la evidencia actual con respecto a la seguridad no solo en estas situaciones, sino también en pacientes con potencial reproductivo. La subsección de salud reproductiva incluye "información, cuando sea necesario, sobre la necesidad de pruebas de embarazo, recomendaciones de anticoncepción e información sobre infertilidad en relación con el medicamento" (ver tabla 1). ⁽⁴⁾

Durante el 2016, en el Hospital Garrahan, se realizó un estudio de campo, en el que se analizaron 1065 mujeres adolescentes que habían tenido la menarca y cursaban internación en alguna unidad de cuidados intermedios o moderados. Se evidenció que el 10% recibía algún tipo de medicación teratogénica. Del total de estas pacientes, sólo el 1,4% recibía algún método anticonceptivo (MAC), y sólo el 16 % había sido valorado por ginecología. ⁽⁵⁾ A pesar de que se trabaja continuamente en la difusión de temas de Salud Sexual y Reproductiva a los distintos sectores del hospital, la derivación oportuna a los consultorios de ginecología y adolescencia todavía dista de ser ideal.

La literatura a nivel mundial, reporta que la tasa de mujeres en edad fértil que reciben asesoramiento anticonceptivo cuando se les prescribe simultáneamente un teratógeno conocido son alarmantemente bajas, especialmente en instituciones pediátricas⁽⁶⁾. En 2010, la organización Mundial de la Salud (OMS) manifestó que en los sistemas de salud deberían establecerse intervenciones en pos de la salud de los niños con anomalías congénitas y para prevenir defectos de nacimiento.⁽⁷⁾ En el 2017, dicho organismo anunció la puesta en marcha del tercer reto mundial por la seguridad del paciente denominado: “Medicamentos sin riesgos” cuyo objetivo es reducir la carga mundial de efectos nocivos iatrógenos causados por los medicamentos.⁽⁸⁾

En Argentina, la edad de inicio de las relaciones sexuales es cercana a los 15 años y se ha descripto que más de la mitad de los adolescentes no utilizan ningún MAC en su debut sexual.⁽⁹⁾ Nuestro país presenta un alto porcentaje de embarazos no intencionales (58,4%), esta cifra asciende aún más en adolescentes menores de 15 años (84,9%).⁽¹⁰⁾ Es en estos casos, donde existe una alta posibilidad de exposición inadvertida a fármacos teratogénicos sobre todo en el primer trimestre de embarazo que coincide con la embriogénesis (período de mayor riesgo).

En este contexto, es fundamental crear estrategias para la prevención del embarazo no intencional considerando los efectos de las medicaciones teratogénicas. Como estrategia complementaría a la atención ginecológica, desde el Comité Interdisciplinario de Análisis y Monitoreo de Reacciones Adversas a Medicamentos (Farmacovigilancia) del Hospital, se creó un Programa de prevención de teratogénesis por fármacos basado en: 1) creación de un consultorio interdisciplinario: adolescencia – ginecología – farmacia, denominado C.A.S.E (Consultorio de Anticoncepción en Situaciones Especiales). 2) difusión de información y concientización a equipos de salud acerca del concepto de teratogenicidad, su impacto y la existencia del C.A.S.E. 3) creación de un boletín informativo: “Guía para la prevención de teratogénesis causada por medicamentos” dirigido a profesionales y su publicación en Intranet e Internet en el sitio del hospital. 4) Confección y aprobación por el Comité de Ética de consentimientos informados: uno para los pacientes que se nieguen a recibir anticoncepción en situaciones de riesgo y otro antes de administrar un medicamento con sospecha de teratogénesis para los pacientes y sus padres ⁵

OBJETIVO: Describir los resultados del C.A.S.E (Consultorio de Anticoncepción en Situaciones Especiales) desde su implementación como parte del programa de prevención de teratogénesis por fármacos dirigido a los profesionales de la salud.

MATERIALES Y MÉTODOS:

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo y de corte trasversal. Se incluyeron todas las adolescentes entre 10 y 18 años que fueron derivadas al CASE por recibir medicación teratogénica clase C, D o X, en el período comprendido entre enero de 2018 a diciembre 2019. Se excluyeron adolescentes que ya hubieran iniciado algún MAC, aquellas en seguimiento por consultorio de ginecología o bien que no presentaran desarrollo puberal. Se recolectó información de la historia clínica electrónica. Se analizaron las siguientes variables: edad, enfermedad de base, categoría de teratogenicidad (FDA / ACPM) de la medicación – si hubiera más de una, la de mayor riesgo-, la especialidad que deriva, orientación sexual, inicio de relaciones sexuales, tipo de anticoncepción indicado, consentimiento informado. La consulta se realizó en el marco de la legislación vigente de atención integral de niños, niñas y adolescentes, respetando la autonomía progresiva y el derecho a la confidencialidad. En aquellos casos en los que la adolescente estuviera de acuerdo, se mantuvo parte de la entrevista a solas con la misma. En todos los casos se asesoró sobre los MAC disponibles y seguros contemplando los criterios médicos de elegibilidad, la información bibliográfica disponible y las interacciones farmacológicas entre los distintos anticonceptivos y su medicación habitual. En el caso de que no desearan ningún MAC, se realizó como procedimiento un consentimiento informado en el cual se explicaba que, a pesar de la información brindada respecto de la teratogenicidad y la anticoncepción, no deseaban, por el momento, recibir método anticonceptivo alguno. Todas fueron citadas de manera periódica por consultorios externos de ginecología y/o adolescencia para seguimiento posterior. Los datos fueron analizados en Excel 2010.

RESULTADOS:

Se atendieron 84 pacientes entre 10 y 18 años con una mediana 14. Las patologías más frecuentes fueron las autoinmunes (53%), neurológicas (16%) y cardiológicas (9,5%) entre otras. (ver grafico 2 y tabla 2) Las especialidades que los derivaron al CASE fueron: neurología (22%), dermatología (17,8%), reumatología (15,4%), gastroenterología (11.9%), entre otros (ver gráfico 3). Las categorías de las medicaciones fueron C (n 19; 22,6%), D (n 42; 50%) y X (n 23:27,4%). (Ver grafico 4) Las medicaciones teratogénicas más frecuentemente prescriptas fueron acido valproico, micofenolato y metotrexato (ver tabla 3). Ochenta adolescentes (95,4%) referían orientación heterosexual, 3 (3,5%) bisexual y 1 homosexual (1,1%). Sesenta y dos adolescentes (74% del total) no habían iniciado relaciones sexuales al momento de la consulta y las 22 restantes (26%), sí lo había hecho. De estas últimas, solo 3 adolescentes no recibieron otro método adicional al preservativo, 2 por contraindicación al resto de los MAC y 1 porque no lo deseaba. Del resto de las que tenían vida sexual activa, el método más indicado fue el implante de etonorgestrel. Del grupo que no había iniciado relaciones sexuales, 39 adolescentes (53%) no recibieron ningún MAC adicional a la indicación del preservativo. De las 23 restantes, el MAC más utilizado fue el combinado (ya sea por vía oral o inyectable). (ver grafico 5). El 100% de las pacientes recibió asesoramiento sobre el uso correcto del preservativo, confección de campo de látex para prácticas sexuales diversas y sobre la anticoncepción de emergencia. Con las 42 adolescentes que no deseaban recibir anticoncepción, se realizó un procedimiento de consentimiento informado que fue registrado y escaneado en la historia clínica. Es decir, de las 84 pacientes, 41 (48.8%) recibieron algún MAC: 14 (34,2%) combinados, 12 (29.3 %) implante, 7 (17%) desogestrel, 3 (7,3%) DIU, 3 (7,3%) medroxiprogesterona y 2 (4,9%) acetato de leuprolide (ver grafico 6). Este último se utilizó en 2 adolescentes con lupus eritematoso sistémico  con plaquetopenia y anemia severas, antecedente de trombosis y anticuerpos anti-fosfolipídicos positivos en quienes se contraindicaban cualquier método.

A lo largo de 2 años de seguimiento, 2 de las adolescentes que recibían acetato de medroxiprogesterona fueron rotadas al implante. No se registró ningún embarazo.

DISCUSIÓN

El programa descripto con la particularidad de la rápida derivación de las adolescentes y su especificidad para la prevención de teratogénesis por fármacos, es una iniciativa novedosa que no tiene antecedentes en otras instituciones.  Solo existen programas a nivel ministerial o agencias sanitarias con regulaciones para el uso determinadas drogas teratogénicas que proveen información y anticoncepción adecuada con farmacovigilancia intensiva de estas a nivel nacional. Un ejemplo de esto es la talidomida o retinoides, utilizadas en la actualidad en la población pediátrica. En el CASE se realiza un abordaje interdisciplinario con un enfoque del tipo consejería en Salud Sexual y Reproductiva, fomentando las decisiones autónomas, desde una perspectiva de derechos sexuales y reproductivos, jerarquizando la doble protección, es decir, la prevención simultánea de infecciones de transmisión sexual y de embarazo    

Frecuentemente, las opciones terapéuticas disponibles para el manejo de enfermedades crónicas tienen alto potencial teratogénico y no hay alterativas no teratogénicas para su tratamiento. Por lo tanto, es imprescindible una discusión adecuada y registro de la misma en la historia clínica para esta población de riesgo. Los datos publicados anteriormente revelan que las tasas de mujeres que reciben asesoramiento anticonceptivo cuando se les indica un teratógeno son alarmantemente bajas. Esto ocurre incluso a pesar de que reconocidas sociedades pediátricas como la Academia Estadounidense de Pediatría sugiere a los pediatras “llevar a cabo un historial sexual dirigido al desarrollo y proporcionar una evaluación o educación adecuada sobre MAC seguros y efectivos” ⁽¹¹⁾

La elección de la anticoncepción puede ser dificultosa en términos farmacológicos. Los medicamentos utilizados con mayor frecuencia en las adolescentes atendidas en el CASE, son inductores o inhibidores enzimáticos a nivel hepático (principalmente por el citocromo 3A4 y CYP 2C9) de forma que pueden disminuir los niveles de una o ambas drogas y generar potencial toxicidad. Otras veces los mecanismos de interacción no están del todo dilucidados. Esto es una de las principales limitantes al momento de indicar métodos hormonales.⁽¹²⁾

Es fundamental remarcar que no solo se fomenta el uso de distintos MAC a las adolescentes que han iniciado relaciones sexuales, sino a todas.

En relación a los MAC indicados, los LARCS fueron más utilizados en el grupo que mantenía relaciones sexuales y los combinados en el que no. Cabe destacar que en el grupo que no había mantenido relaciones sexuales, pero aceptaba un MAC, el 17% recibió el implante.

El trabajo de este equipo interdisciplinario, colabora a incrementar la seguridad del paciente. Entre las condiciones de derivación al CASE, se solicita la realización de test de embarazo previo a la indicación de medicamentos teratogénicos y la firma del consentimiento informado sobre el riesgo de teratogenicidad de dicha medicación.

Los pasos iniciales fundamentales en el cuidado de mujeres en edad reproductiva que son candidatas para uso de medicamentos teratogénicos incluyen:

1. reconocer al medicamento como potencial teratógeno
2. evaluar la presencia de embarazo y/o sus intenciones de fertilidad.
3. ante el rechazo de la anticoncepción por la paciente, el profesional debe documentar que el paciente ha expresado comprensión y disposición a aceptar un mayor riesgo de defectos congénitos u otros efectos adversos para un potencial embarazo, mediante la firma del consentimiento específico.
4. Para aquellas mujeres que están dispuestos a usar anticonceptivos, los LARCS como dispositivos intrauterinos e implantes subdérmicos son los más recomendados.⁸

El presente trabajo preliminar no pretende evaluar la prevalencia de uso de medicación teratogénica o la indicación de anticoncepción en población adolescente ya que, en el consultorio de ginecología, se evalúan en forma anual más de 2500 adolescentes en las cuales se realiza en forma sistemática el abordaje en Salud Sexual y Reproductiva y no se registran en la estadística del CASE. El programa requiere de la participación y toma de conciencia de todos los integrantes del equipo de salud, a los que se dedica difusión y capacitación para sensibilizarlos con la problemática del embarazo adolescente y mucho más aun en pacientes complejas medicadas con medicamentos teratogénicos.

Se prevé la medición de indicadores del CASE en forma frecuente para observar las tendencias de implementación del programa e ir ajustando las metas para lograr en el futuro una mayor cobertura de pacientes beneficiadas.

CONCLUSIÓN:

El uso de medicación teratogénica es una realidad frecuente para la mayoría de los adolescentes con enfermedades crónicas. En instituciones pediátricas muchas veces se subestiman los cuidados relacionados con la salud sexual y reproductiva. Para la prevención de teratogénesis, es fundamental que los profesionales de la salud involucren a los adolescentes en la toma de decisiones compartidas sobre los riesgos y beneficios del uso de medicamentos en el contexto de sus objetivos de fertilidad, las implicancias de su condición médica para llevar a cabo un embarazo y los beneficios y riesgos de diferentes MAC. Este novedoso programa institucional contribuye a mejorar la seguridad de las adolescentes y a concientizar al equipo de la salud sobre la Salud Sexual como un elemento clave en el abordaje integral de todas las adolescentes.

Anexo: Tablas y Gráficos

TABLA 1: Categorías de riesgo de teratogénesis de fármacos según la clasificación de FDA y ACPM.

Fuente: Guía preliminar para la prevención de teratogénesis causada por medicamentos.

GRÁFICO 1: Cambio en la forma de etiquetado de drogas de prescripción.

Traducido (fuente): Regla final del etiquetado del medicamento en el embarazo y la lactancia. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.⁽¹⁴⁾

GRÁFICO 2: Patologías de las adolescentes derivadas a CASE por grupo, N= 84.

TABLA 2: Adolescentes según grupo de patología y patologías especifícas atendidas en el CASE.

GRÁFICO 3: Profesional que deriva a CASE, N= 84

GRÁFICO 4: Categoría de teratogenicidad (FDA/ ACMP) de medicamentos derivados a CASE, N = 84

TABLA 3: Drogas utilizadas en las diferentes categorías de teratogenicidad.

GRÁFICO 5: Método anticonceptivo según inicio de relaciones sexuales: Método anticonceptivo indicado en CASE según inicio o no de relaciones sexuales, N=84

GRÁFICO 6: Método anticonceptivo indicados en el CASE

Bibliografía

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2. Abad Gimeno FJ, Pons Cabrera J, Micó Mérida M et al. Categorías de riesgo de los medicamentosutilizados durante el embarazo: Guía rápida de consulta. Farmacia de Atención Primaria 2005;3(2):49-61.

3. Običan S, Scialli AR. Teratogenic exposures. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011;157C(3):150-169.

4. Department of Health andHuman Services. USFood and Drug administration (FDA). Content and format of labeling for human prescription drug and biological products; requirements for pregnancy and lactation labeling.Federal registerrules and regulations2014. Vol. 79, no.233. Recuperado en enero de 2020. https://www.federalregister.gov/documents/2014/12/04/2014-28241/content-and-format-of-labeling-for-human-prescription-drug-and-biological-products-requirements-for

5. Casasco R, Belleri F, Testard J, López P, Cohen V, Mato R, Bulgach V, Califano P, Zunana C, Martin C, Rousseau M. Teratogénesis por fármacos, implementación de un programa de prevención en un hospital pediátrico de alta complejidad Revista de la AAFH.2019. Vol 6,2: 4-14.

6. Stancil SL, Miller M, Briggs H, Lynch D, Goggin K, Kearns G. Contraceptive Provision to Adolescent Females Prescribed Teratogenic Medications. Pediatrics. 2016 Jan;137(1).

7. Asamblea Mundial de la Salud, 63. (‎2010)‎. Defectos congénitos: informe de la Secretaría. Organización Mundial de la Salud. Recuperado en enero 2020 en https://apps.who.int/iris/handle/10665/4849

8. Sheikh A, Dhingra-Kumar N, Kelley E, Kieny M, Donaldson L. El tercer reto mundial por la seguridad del paciente: reducir los daños causados por los medicamentos. Boletín de la Organización Mundial de la Salud.2017;95:546-546ª. Recuperado en enero 2020 en https://www.who.int/bulletin/volumes/95/8/17-198002/es/ 

   http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.198002

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10. ESTADÍSTICAS VITALES INFORMACIÓN BÁSICA- Argentina año 2016. Dirección de estadísticas e Información en Salud. Recuperado en enero 2020. Disponible en:  http://www.deis.msal.gov.ar/wp-content/uploads/2016/09/Estadisticasvitales2016.pdf

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12. World Health Organization. “Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fifth edition 2015”. Recuperado en enero 2020en:

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