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Volumen 19, Nº1 (2023)

¿Cómo es la actividad ovárica durante la toma de un anticonceptivo de gestágeno solo?

Coccio2  Coccio2
Autoras: Dra. Rocío Glassmann
Especialista en Ginecología Endocrinológica y de la Reproducción
Médica de planta Tocoginecología Cesac 3 (Hospital Santojanni)
Miembro del comité editorial de AMAdA
Dra. Silvia Ciarmatori
Especialista en Reproducción Humana
Jefa de la Sección Planificación Familiar Hospital Italiano de Bs.As
Jefa de la Sección Medicina Reproductiva Sede San Justo
Jefa de trabajos prácticos UBA e Instituto Universitario Hospital Italiano de Bs.As
Ex presidente de AMAdA (Asociación Médica Argentina de Anticoncepción)
Miembro del Comité Científico de ALEG (Asociación Latinoamericana de Endocrinología Ginecológica)
Ex Editora en Jefe Revista Reproducción

Comentario del artículo: “A randomised study comparing the effect on ovarian activity of a progestogen-only pill (POP) containing desogestrel and a new POP containing drospirenone in a 24/4 regimen.”

“Un estudio aleatorizado que compara el efecto sobre la actividad ovárica de una píldora de progestágeno solo (POP) que contiene desogestrel y una nueva POP que contiene drospirenona en un régimen 24/4”.

Duijkers IJ, Heger-Mahn D, Drouin D, Skouby S. A randomized study comparing the effect on ovarian activity of a progestogen-only pill (POP) containing desogestrel and a new POP containing drospirenone in a 24/4 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015;20(6):419-27. Link al artículo: http://dx.doi.org/10.3109/13625187.2015.1044082.

Introducción: repasando la anticoncepción oral libre de estrógenos

Habitualmente cuando aparece un nuevo anticonceptivo hormonal en el mercado, la mayoría de los estudios se dedican a evaluar la eficacia anticonceptiva, los efectos adversos, las potenciales complicaciones, el grado de satisfacción de las pacientes o los cambios en el patrón de sangrado menstrual. Tal es el  caso  de los  múltiples estudios publicados sobre el recientemente aparecido anticonceptivo de drosperinona sola. Sin embargo, no se suele prestar la misma atención al impacto del anticonceptivo sobre la actividad del ovario. En el presente artículo se evaluó el efecto de la drospirenona (DRSP) en comparación con el Desogestrel (DSG) sobre la foliculogénesis y la actividad ovulatoria como anticonceptivos libres de estrógeno.

Antes de iniciar el comentario del artículo, resulta interesante revisar cómo fue la evolución de la anticoncepción oral libre de estrógeno. La primera pastilla anticonceptiva de gestágeno solo o POP (del inglés, progestogen only pills) fue la mini píldora, un comprimido de Levonorgestrel (LNG) de 30 mcg. La indicación de esta pastilla era la anticoncepción durante la lactancia. La dosis tan baja de LNG solo lograba la inhibición de la ovulación en un porcentaje de entre el 60 y el 70%. El mecanismo de acción anticonceptivo se basaba principalmente sobre los efectos sobre el moco cervical, el endometrio y las trompas de Falopio; por lo tanto, la eficacia anticonceptiva era menor a la de los anticonceptivos orales combinados (ACO). Debido a la vida media del LNG, para alcanzar la máxima eficacia anticonceptiva es necesario que se respete estrictamente la toma de la pastilla cada 24 hs. Esto ofrece una ventana estrecha contras los olvidos (un retraso no mayor de 3 horas). Otra de las desventajas del LNG 0.030 mg es el pobre control del ciclo menstrual, con cambios en el patrón de sangrado generalmente impredecibles.[1] La menor eficacia anticonceptiva respecto de los  ACO, la necesidad de una toma con respeto riguroso del horario sumado a la impredecibilidad de los sangrados hicieron que la toma del LNG se limitara casi exclusivamente a la lactancia.

A finales de los ´90 se introdujo otro gestágeno solo como anticonceptivo, el Desogestrel (DSG). El DSG es un gestágeno de tercera generación que presenta alta eficacia anticonceptiva y seguridad y buena tolerancia. Su metabolito activo es el etonogestrel y tiene menor efecto androgénico que el LNG. Tanto el DSG como su metabolito tienen una alta afinidad por el receptor de progesterona, pero una baja afinidad por los receptores de estrógeno, glucocorticoide y mineralocorticoide. El DSG tiene una vida media de entre 21 a 38 hs, lo cual da una mayor ventana de protección ante olvidos y se observa un efecto anovulatorio en el 98% de los ciclos.[2] Al igual que el LNG, la alteración del patrón de sangrado es uno de los principales efectos adversos. Por esta razón, la industria se dedicó a investigar sobre anticonceptivos libres de estrógenos que tuvieran mejor control del ciclo menstrual. Claramente, sería una alternativa atractiva para aquellas mujeres que prefieren usar un anticonceptivo sin estrógenos.

La DRSP es un potente progestágeno derivado de la espironolactona, con actividad antimineralocorticoidea y actividad antiandrogénica, que se utiliza desde hace años en dosis de 3 mg combinado con etinil estradiol (EE). Como anticonceptivo libre de estrógenos se utiliza en dosis de 4 mg en forma no micronizada, administrado en un régimen de 24 pastillas activas + 4 placebos (régimen 24/4). La necesidad de aumentar la dosis y cambiar la forma micronizada por la no micronizada fue a raíz de un estudio farmacocinético que mostró que la exposición a la píldora de DRSP micronizada 3 mg sola producía niveles 34% menores que con DRSP micronizada 3 mg combinada con EE 20 mg, debido a la ausencia de interacción entre el progestágeno y EE.[3]

En dosis de 4 mg, no micronizada, la DRSP proporciona niveles séricos con un área bajo la curva (AUC) media en el rango del AUC de la DRSP micronizada 3 mg combinada con EE.

El estudio…

El principal objetivo del estudio que se va a comentar fue investigar la actividad anovulatoria de los anticonceptivos con DRSP 4 mg, a pesar del período de 4 días sin tratamiento, y compararlos con los anticonceptivos de DSG 75 mg, de régimen continuo. Para ello, 64 voluntarias sanas de entre 18 a 35 años, con índice de masa corporal (IMC) de entre 18 a 30 kg/m2, con ciclos ovulatorios probados fueron aleatorizadas en dos grupos. Uno de los grupos fue tratado con DRSP y el otro con DSG durante dos ciclos consecutivos de 28 días.

Durante los 2 ciclos se evaluó en cada usuaria el diámetro folicular, el grosor endometrial, los niveles de estradiol sérico (E2). De forma secundaria se evaluaron características del moco cervical, el sangrado y el retorno a la ovulación.

Para determinar la actividad ovárica durante el uso del anticonceptivo se utilizó un puntaje de Hoogland modificado.[4] Este score evalúa el crecimiento folicular a través de ecografía transvaginal junto a la determinación de los niveles de estradiol y de progesterona. La ecografía transvaginal se realiza cada tres días desde el día 9 del ciclo en adelante hasta la ruptura del folículo o el día 27. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de progesterona 3 días después de la ruptura del folículo y, en el caso de ser necesario, hasta 6 días después. También se realizan determinaciones seriadas de estradiol. La combinación de los resultados de estos parámetros establece un score con una puntuación de 1 a 6, en donde 1 refleja la falta de actividad ovárica y en el otro extremo, -6- establece que se ha producido ovulación. Se define ovulación cuando se observa por ecografía la ruptura del folículo, (ecográficamente el cuerpo lúteo da una imagen característica) junto con una concentración de progesterona posterior de ≥ 5 nmol/l. En el cuadro 1 se enumeran los criterios que definen cada puntaje. En los casos de ovulación, los autores realizaron mediciones adicionales de progesterona para determinar si la progesterona mantenía valores mayores de 16 nmol/l por al menos 5 días (criterios de Landgren).[5]

Cuadro 1. Score de Hoogland: clasificación de la actividad ovárica por evaluación ecográfica y  niveles séricos de E2

 

Puntaje de Hoogland

Criterios

1

Sin actividad

estructura folicular <10 mm

2

Potencial actividad

estructura folicular 10–13 mm

3

Estructura folicular sin actividad

estructura folicular >13 mm

E2<100 pmol/l

4

Estructura folicular activa

estructura folicular >13 mm

E2>100 pmol/l

Progesterona < 5nmol/l

5

Folículo no roto luteinizado

estructura folicular >13 mm persistente

E2>100 pmol/l

Progesterona > 5nmol/l

6

Ovulacion

estructura folicular >13 mm, rota

E2>100 pmol/l

Progesterona > 5nmol/l

Nota del autor: Se considera que un folículo puede potencialmente ovular cuando el diámetro folicular es de ≥16 mm y el nivel de E2>100 pmol/l.

Otro de los parámetros evaluados fue el moco cervical, para ello utilizó el score de Insler que considera la apariencia del orificio cervical externo y las características del moco (filancia y cantidad),[6] como expresión de la probabilidad de ovulación. La puntuación varía entre 0 y 12 puntos: los valores más altos reflejan buena calidad del moco y mayor permeabilidad a los espermatozoides. Las puntuaciones de moco cervical se determinaron cada vez que se observó un folículo > 13 mm.

En el estudio, durante el primer ciclo, el mayor puntaje de Hoogland fue de 4 (estructura folicular activa) tanto en el grupo de usuarias de DSG como en el DRSP (10/27 en el grupo DRSP vs 17/29 en el grupo DSG; 37% vs. 58%, respectivamente). En el segundo ciclo una participante de cada grupo tuvo un puntaje de 6. En la paciente del grupo DRSP con puntaje de 6, los niveles máximos de progesterona fueron bajos (10,9 y 10,7 nmol/l el día 6 y en el día 9 respectivamente). A lo largo del ciclo 2, el grosor del endometrio estuvo por debajo de 6 mm (el grosor mínimo que permite la implantación), con la excepción de un grosor de 6,3 mm el día 21. Las puntuaciones del moco cervical en las visitas previas a la desaparición del folículo fueron como máximo 1.

La participante con un Hoogland de 6 en el grupo DSG tuvo una estructura folicular grande en la primera semana del ciclo 2, que fue disminuyendo gradualmente de tamaño. No hubo signos claros de ruptura del folículo en la ecografía. Las concentraciones de progesterona en los días 7, 8 y 13 del ciclo 2 fueron 15.7, 16.8 y 6.7 nmol/l. El grosor endometrial fue de 6,3 y 6,9 mm en los días 7 y 8, respectivamente; el resto de los días el endometrio midió por debajo de 6 mm. La puntuación del moco cervical fue de 10 en la visita previa al aumento de progesterona

Comparando los dos grupos, en el de DRSP hubo una mayor proporción de participantes que tuvieron puntuación menor de 4 que en el grupo de DSG. En el score de Hoogland, menores puntuaciones reflejan mayor supresión ovárica. A pesar de esto, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. En la participante del grupo de DRSP que presentó puntaje de 6 en el segundo ciclo, los valores máximos de progesterona no fueron suficientes para cumplir con los criterios de ovulación como así tampoco los criterios de Landgren (Progesterona mayor de 16 nmol/L por al menos 5 días).

Los niveles de E2 a lo largo de los dos ciclos fueron más bajos en el grupo que usó DRSP que en el de DSG, lo cual se interpreta como una mayor supresión ovárica en el primer grupo. En el grupo de DRSP, los niveles promedio de E2 en el ciclo 1 fueron de 49,67 pg/ml, y de 50,39 pg/ml en el segundo ciclo; mientras que en el grupo de DSG fue de 101,88 pg/ml en el ciclo 1 y de 69,65 pg/ml en el ciclo 2. En ambos grupos, los valores son comparables a los de una fase folicular temprana o media normal y muestran que los niveles de estradiol no están profundamente suprimidos.

El dato de los niveles séricos de E2 durante el uso de anticonceptivos ha sido considerado por algunos autores como marcador subrogante para evaluar el impacto de los anticonceptivos sobre el hueso. Desde hace mucho tiempo se plantea el posible efecto deletéreo que pueden generar los bajos niveles de estrógeno durante el uso de ACO sobre la ganancia de masa ósea, especialmente durante la  adolescencia y la juventud. Por tal motivo resulta de suma importancia investigar los niveles de estradiol. Según Barbieri y colaboradores, para prevenir la pérdida de masa ósea se requieren como mínimo valores de E2 de entre 30 y 45 pg/ml. Los resultados de este estudio muestran que los valores de E2 durante el uso de DRSP sola estuvieron en un promedio de 50 pmol/ml; por lo tanto, la DRSP debería considerarse un anticonceptivo seguro con respecto al efecto sobre la masa ósea, dado que los valores de E2 están por encima de los valores mínimos[7]. A esa conclusión llegan Haidj y Regidor en su revisión sobre el impacto de los anticonceptivos libres de estrógenos sobre la salud ósea.[8] De todos modos, no parecería adecuado afirmar que la DRSP no tiene ningún efecto sobre la masa ósea porque los niveles de estradiol son adecuados: se trata  solamente de un marcador subrogante. El verdadero marcador que debería utilizarse es la incidencia de fracturas en usuarias de  DRSP sola,  resultado que debería evaluarse es la incidencia de fracturas

Si bien la eficacia de un anticonceptivo debe evaluarse en función del número de embarazos que ocurren cada 100 usuarias por unidad de tiempo (Índice de Pearl), la evaluación de la actividad ovárica mediante ecografías seriadas para detectar crecimiento folicular y registrar el grosor endometrial, sumado a la determinación de los niveles de estradiol sérico y progesterona y la evaluación de las características del moco cervical, permiten detectar ovulación de manera no invasiva. Es importante destacar que el crecimiento folicular durante el uso de anticonceptivos orales no indica necesariamente una probabilidad de ovulación y, por lo tanto, no es un indicador de falla anticonceptiva. Además, los cambios en el moco cervical (para impedir la penetración de los espermatozoides), de los niveles de progesterona plasmática y de estradiol, así como la receptividad endometrial disminuida (por menor grosor endometrial), actúan como mecanismos auxiliares para aumentar la eficacia anticonceptiva durante la toma de un gestágeno solo.

Este es el primer estudio clínico en el que se combinaron diferentes métodos de referencia para controlar la ovulación durante el uso de anticonceptivos hormonales. Según sus resultados, la DRSP 4 mg en esquema 24+4 demuestra ser una buena alternativa anticonceptiva hormonal en anticoncepción libre de estrógenos.

Bibliografía

[1] Porter C, Rees M. Bleeding problems and progestogen- only contraception. J Fam Plann Reprod Health Care 2002;28:178–181.

[2] Archer DF. Clinical and metabolic features of desogestrel: a new oral contraceptive preparation. Am J Obstet Gynecol. 1994;170(5 Pt 2):1550-5.

[3] Chemo. Drospirenone Velvian Clinical Overview. 2015.

[4] Hoogland HJ, Skouby SO. Ultrasound evaluation of ovarian activity under oral contraceptives. Contraception 1993;47:583–90

[5] Landgren B-M, Unden A-L, Diczfalusy E. Hormonal profile of the cycle in 68 normally menstruating women. Acta Endocrinol 1980;94:89–98

[6] Insler V, Melmed H, Eichenbrenner I, et al. The cervical score. A simple semiquantitative method for monitoring of the menstrual cycle. Int J Obstet Gynaecol Obstet 1972;10:223–8.

[7] Barbieri RL Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am J Obstet Gynecol 1992166(2):740–745.

[8] Hadji P, Colli E, Regidor PA. Bone health in estrogen-free contraception. Osteoporos Int. 2019;30(12):2391-2400.

 

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