Autores: Peña T ¹, Zunana C ¹, Jacobo Dillon A ², Carballo Hahn Sol ³, Califano P. ⁴
Sección de Ginecología. Hospital Nacional S.A.M.I.C. de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina
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¹ Médica ginecóloga de planta certificada en ginecología Infanto-juvenil. Servicio de Clínica Pediátrica.
² Médica pediatra de planta. Servicio de Trasplante Hepático.
³ Médica ginecóloga. Becaria de perfeccionamiento ginecología Infanto- juvenil, Servicio de Clínica Pediátrica.
⁴ Jefa de Clínica de Ginecología. Certificada en ginecología Infanto-juvenil. Servicio de Clínica Pediátrica

Resumen:

Introducción: el trasplante hepático ha logrado aumentar la sobrevida de adolescentes con distintas patologías. Conforme alcanzan la edad reproductiva, la elección de un método anticonceptivo adecuado es fundamental para preservar la salud integral de dichas adolescentes.

Objetivo: describir algunos aspectos ginecológicos de las adolescentes trasplantadas hepáticas con relación al uso de métodos anticonceptivos en la sección de Ginecología Infanto-Juvenil en un Hospital Pediátrico de alta complejidad. 

Materiales y Métodos: se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo y transversal. Se revisaron las historias clínicas electrónicas de adolescentes de entre 12 y 18 años con trasplante hepático que consultaron a la sección de Ginecología Infanto-Juvenil desde el 1/12/2003 hasta el 30/6/2023.

Resultados: se analizaron 67 historias clínicas. El 31% había iniciado relaciones sexuales, el 55% recibió anticoncepción, más de la mitad eligió el implante subdérmico y el 67% presentó contraindicación para uso de estrógenos.

Conclusión: la elección de un método anticonceptivo en esta población particular es un desafío para el equipo de salud. Los progestágenos suelen ser una opción segura tanto como método anticonceptivo como para tratamiento del sangrado uterino anormal. 

Palabras clave: trasplante hepático, anticoncepción, sangrado uterino anormal, teratogenicidad, métodos anticonceptivos, tratamiento hormonal.

Abstract:

Introduction: liver transplantation has increased the survival of adolescents with various pathologies. As they approach reproductive age, the choice of an appropriate contraceptive method is essential to preserve the overall health of these adolescents.

Objective: to describe certain gynecological aspects of adolescent liver transplant recipients regarding the use of contraceptive methods in the Gynecology section at a tertiary care Pediatric Hospital.

Materials and Methods: a descriptive, retrospective, cross-sectional study was conducted. Electronic medical records of adolescents aged 12 to 18 years who had undergone liver transplantation and had consulted the Gynecology section were reviewed from 12/6/2003 to 7/14/2023.

Results: 67 medical records were analyzed, 31% had initiated sexual relationships, 55% received contraception, with more than half choosing the subdermal implant, and 67% had contraindications for estrogen use.

Conclusion: the choice of a contraceptive method poses a challenge for the healthcare team. Progestogens often prove to be a safe option both as a contraceptive method and for the treatment of abnormal uterine bleeding.

Keywords: liver transplantation, contraception, abnormal uterine bleeding, teratogenicity, contraceptive methods, hormonal treatment.

Introducción:

El trasplante hepático ha demostrado mejorar significativamente la sobrevida de niñas y adolescentes con patología hepática terminal producto de diversas etiologías.¹ En las últimas décadas, el perfeccionamiento en la atención pre, intra y postrasplante (preservación del injerto, optimización de las técnicas quirúrgicas, de la inmunosupresión y del seguimiento) permitió una mejoría de la tasa de sobrevida en la población pediátrica. Estas cifras alcanzan el 75% a 20 años. A nivel mundial, alrededor de un tercio de los receptores son mujeres y aproximadamente el 75% se encuentra en edad reproductiva.^1,2,3,4,5

Según cifras del Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante (INCUCAI) de la República Argentina, durante el año 2022 se realizaron 111 trasplantes hepáticos en pediatría, de los cuales el 41% se llevaron a cabo en el Hospital Garrahan. Por dicho motivo, desde la sección de Ginecología Infanto-Juvenil se considera menester abordar integralmente la salud ginecológica, idealmente previa al trasplante. Dos aspectos importantes a tener en cuenta en este grupo de adolescentes son: la necesidad de anticoncepción y una intercurrencia frecuente como el sangrado uterino anormal (SUA) que en ocasiones requiere de tratamiento hormonal.^1,3,6,7,8,9

Cuando se realiza consejería en anticoncepción, para la elección de métodos anticonceptivos (MAC) se deben contemplar los criterios médicos de elegibilidad, dentro de los cuales el trasplante de órgano sólido es una categoría de incorporación reciente en las guías de Centros de Prevención y Control de enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) y del Reino Unido (UK-MEC) (ver Tabla 1). ^10,11 Los mismos criterios rigen para la indicación de tratamiento hormonal en el manejo del SUA. Por lo antedicho, la elección del MAC en esta población representa un desafío.

Tabla 1. Criterios médicos de elegibilidad para métodos anticonceptivos en trasplante de órgano sólido (CDC y UK-MEC):

Trasplante de órgano sólido	AHC	POP	AMPD	IMPLANTE	SIU		DIU
Complicado: (presencia de rechazo agudo/crónico, disfunción del injerto o vasculopatía)	3/4	2	2	2	I 3	C 2	I 3	C 2
No complicado	2	2	2	2	2		2

AHC: anticoncepción hormonal combinada. POP: progestágenos vía oral, AMPD: acetato de medroxiprogesterona de depósito. SIU: sistema intrauterino liberador de levonorgestrel. DIU: dispositivo intrauterino de cobre. 1,2,3 y 4: Categorías de los Criterios de elegibilidad de la OMS. Fuente: adaptado de las Guías de CDC y UK ^10,11

Objetivo: el objetivo de nuestro trabajo fue describir algunos aspectos ginecológicos de las adolescentes trasplantadas hepáticas con relación al uso de MAC, atendidas en la sección de Ginecología Infanto-Juvenil en un Hospital Pediátrico. 

Materiales y Métodos: se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo y transversal. Se revisaron las historias clínicas electrónicas de adolescentes entre 12 y 18 años con trasplante hepático que consultaron a la sección de Ginecología Infanto-Juvenil desde el 1/12/2003 hasta el 30/6/2023. Se analizaron las siguientes variables:

1. aspectos relacionados con el trasplante hepático: patología de base, complicaciones del trasplante, interacciones medicamentosas, uso de medicación teratogénica. Las complicaciones relacionadas al trasplante hepático son:

• Rechazo agudo: consiste en una respuesta inmune generada por autoanticuerpos mediados por células T del receptor contra los antígenos del donante que produce inflamación y fibrosis del injerto. ¹²
• Rechazo crónico: se trata de una reacción inmunológica sostenida, cuya fisiopatología aún no se comprende del todo.¹²
• Vasculopatía: se caracteriza por el compromiso de la circulación hepática que puede perjudicar al injerto, la más frecuente es la trombosis de la arteria hepática (8-30%). ¹²
• Disfunción del injerto: se define como la alteración de la función hepática que se traduce en el aumento de las transaminasas en valores mayores a 100 por un período de 3 meses.

2. aspectos ginecológicos: edad promedio al momento de la consulta a Ginecología, inicio de relaciones sexuales (IRS) y edad promedio de inicio, uso de MAC y elección del mismo (implante, acetato de medroxiprogesterona, desogestrel, anticonceptivos combinados y dispositivos intrauterinos), contraindicación para el uso de estrógenos, uso adecuado de preservativo y presencia de SUA.

Se recolectaron las variables del estudio en forma disociada de los datos identificatorios, que fueron ingresados a una planilla de cálculo de Excel.

Resultados: se analizaron 67 historias clínicas. La patología más frecuente que motivó al trasplante fue la atresia de vías biliares (AVB) (ver Gráfico 1). Las complicaciones del trasplante se detallan en Gráfico 2, siendo la más frecuente el rechazo. El 3% presentó interacciones medicamentosas entre algunas de las medicaciones y los MAC. El 69% utilizaba medicación teratogénica, la mayoría enalapril o inmunosupresores como el micofenolato.

Gráfico 1. Causas del Trasplante. AVB: atresia de vías biliares; HAI: hepatitis autoinmune; FHA: falla hepática aguda

Gráfico 2. Complicaciones relacionadas al trasplante

La edad promedio al momento de la consulta de Ginecología fue 14.5 años. El 31% había iniciado relaciones sexuales al momento de la consulta, y la edad promedio de inicio fue a los 14.6 años. El 55% de la población estudiada optó por un MAC. El Gráfico 3 muestra los MAC elegidos, el más frecuente fue el implante subdérmico (51%). De las que habían optado por un MAC, el 67% presentaba alguna contraindicación para el uso de estrógenos debido a complicaciones relacionadas al trasplante (ver Gráfico 2). El 62% refirió uso adecuado de método de barrera. No se registró ningún evento obstétrico.  El 24% presentó SUA. Como tratamiento el 87.5% requirió medicación hormonal y 12.5% inhibición central de ciclos con acetato de leuprolide por haber presentado coagulopatía.

Gráfico 3. Métodos Anticonceptivos elegidos

Discusión: según reportes de la literatura, la principal indicación de trasplante hepático en la edad pediátrica es la AVB, que coincide el presente estudio, lo que se refleja en el Gráfico 1.^3,13 Cabe destacar, que previo a la incorporación de la vacuna de la hepatitis A en el calendario nacional de vacunación, la hepatitis fulminante era la causa más frecuente y actualmente ocupa el tercer lugar.

Desde el abordaje en Ginecología es fundamental considerar la presencia de complicaciones relacionadas con el trasplante ya que la misma podría determinar un riesgo agregado de trombosis, contraindicando la elección de un tratamiento con estrógenos (ver Gráfico 2). La literatura menciona que el rechazo agudo es una complicación frecuente que ocurre en aproximadamente el 50% de los casos, equiparable con nuestra población. Por otro lado, el crónico ocurre en alrededor del 5-10% de los trasplantes.^4,12,13  

La mayoría de estas adolescentes recibe múltiples medicamentos, fundamentalmente inmunosupresores para evitar el rechazo del injerto.¹³ Sólo un bajo porcentaje de la población analizada presentó interacciones medicamentosas con los MAC. En relación con la teratogenicidad, la mayoría de estos inmunosupresores atraviesan la placenta materna, alcanzan la circulación fetal y son teratogénicos como se observa en la Tabla 2^14.  Más de la mitad recibió medicación teratogénica, los más frecuentes: enalapril y micofenolato. Por dicho motivo, se brindó información respecto del concepto de teratogenicidad, se ofreció MAC y en caso de no desearlo, se realizó procedimiento de consentimiento informado. El mismo refuerza los riesgos de un embarazo asociado a la toma de dichos medicamentos y la importancia de la recomendación de anticoncepción mientras dure el tratamiento y en algunos casos en forma posterior al mismo.

Tabla 2. Posibles resultados adversos maternos y fetales de la medicación inmunosupresora en receptoras de trasplante de hígado embarazadas.

Inmunosupresores	Efectos adversos	Teratogenicidad
Inhibidores de la calcineurina (tacrolimus, ciclosporina)	Diabetes materna, hipertensión arterial, preeclampsia, insuficiencia renal, hiperkalemia fetal neonatal	SI
Azatioprina	Anemia fetal, trombocitopenia, leucopenia, disminución de inmunoglobulinas fetales; sepsis neonatal, trabajo de parto pretérmino, bajo peso al nacer	SI
Corticoides	Hipertensión y diabetes gestacional, insuficiencia adrenal fetal, paladar hendido	NO
Micofenolato	Aborto espontáneo, paladar hendido, microtia; ausencia de canal auditivo	SI

Fuente: adaptado de Ziogas IA, et al. ¹⁴

Según revisiones bibliográficas, está demostrado que luego del trasplante, las adolescentes pueden recuperar la función ovárica tempranamente y normalizar los ciclos menstruales. Considerando que el retorno a la fertilidad puede ser inmediato, la Sociedad Americana de Trasplante recomienda evitar un embarazo por aproximadamente 12-24 meses posteriores al mismo.^8,15,16 Según un estudio realizado por Mass y colaboradores, aproximadamente un 77% de las mujeres en edad reproductiva que se trasplantaron eran sexualmente activas previo al trasplante y la mayoría desconocía los riesgos previamente mencionados.^9,14 Sin embargo, hay escasos reportes de la literatura sobre cuestiones relacionadas al cuidado ginecológico en adolescentes trasplantadas. Por dicho motivo, todas las adolescentes que concurren a Ginecología reciben consejería en anticoncepción acorde a su edad y autonomía progresiva, idealmente previo al trasplante o luego del mismo.¹⁴ Esto incluye fomentar el uso de doble método, es decir, el preservativo, para prevención de infecciones de transmisión sexual (ITS), y algún otro método adicional.  En el consultorio se realiza la demostración del uso adecuado del mismo mediante la utilización de folletería y maquetas y además se asesora sobre las indicaciones de uso de anticoncepción de emergencia, para la cual no hay contraindicaciones.¹⁵   

El desafío para el equipo de salud está en el ofrecimiento de un MAC seguro. Para ello deben considerarse múltiples factores: comorbilidades, complicaciones relacionadas al trasplante, toma de medicamentos y posibles interacciones entre su medicación y anticonceptivos hormonales.⁵ Se deben contemplar los criterios de elegibilidad en trasplante de órgano sólido según el CDC y las guías del Reino Unido (UK-MEC), que se observan en la Tabla 1. Asimismo, se debe evaluar la función hepática, ya que todos los anticonceptivos hormonales se metabolizan en el hígado, independientemente de su vía de administración.^14,15,16

En nuestra experiencia, el 89% optó por métodos de progestágenos solos, de ellos más de la mitad decidió la colocación del implante subdérmico de etonogestrel, seguido de AMPD y por último desogestrel. Asimismo, las interacciones de medicamentos con progestágenos son menos frecuentes en comparación con el uso de anticoncepción hormonal combinada (AHC), aunque se debe analizar cada caso individualmente.^14,15,16 Cabe destacar que el implante ha demostrado ser un método seguro y eficaz para esta población.⁶ Con respecto al uso de AMPD se debe considerar impacto de la densidad mineral ósea, sobre todo en aquellas que hayan recibido corticoterapia prolongada. Sin embargo, no es una contraindicación para su uso, la evidencia disponible sostiene que dichos efectos son reversibles y deben sopesar con los de un embarazo.⁹ Puede considerarse realizar una consulta con endocrinólogos especialistas en metabolismo fosfocálcico.¹⁴ En relación al uso de desogestrel, que constituye otra opción válida, siempre y cuando exista adherencia a la toma y no se registren interacciones medicamentosas.^8,14 En cuanto al uso de AHC, la misma está contraindicada en casos de trasplante complicado por el riesgo de eventos tromboembólicos.¹⁴ Además, son potencialmente hepatotóxicos por su metabolismo a través de la enzima CYP3A4, y particularmente la vía oral suele interactuar con otros medicamentos.⁸ Sumado a esto, las comorbilidades habituales en estas pacientes también contraindican el uso de estrógenos, por ejemplo, otros factores de riesgo cardiovascular.  Como se observa en el Gráfico 3, únicamente el 8% utilizó AHC, específicamente el ACI. Esto se condice con que la mayoría de las consultantes presentó alguna complicación posterior al trasplante. La bibliografía avala el uso de dispositivos intrauterinos en adolescentes por su alta eficacia, con una tasa de falla menor al 1%. Algunos autores mencionan el riesgo de infección secundarias a inmunosupresión.⁹ Sin embargo, está demostrado que no existe mayor riesgo de enfermedad pelviana inflamatoria en usuarias de DIU trasplantadas y su uso es seguro en esta población.^17,18 En relación a nuestra casuística, pocas adolescentes optaron por la anticoncepción intrauterina y se desconoce el motivo. Tan sólo el 62% de las consultantes refirió usar adecuadamente el preservativo. Considerando que el uso típico del mismo tiene una tasa de falla del 18%, se sugiere siempre el uso de doble método.¹⁷ El 45% restante que no recibió anticoncepción, no había iniciado relaciones sexuales.

Como se mencionó previamente, los tratamientos hormonales no sólo se utilizan como anticonceptivos sino también para el manejo del SUA. El hígado juega un rol central en el funcionamiento hormonal y mantenimiento de los ciclos menstruales.² Aquellas adolescentes con patología hepática pueden presentar alteraciones del ciclo menstrual secundarias a la alteración del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y/o del metabolismo de esteroides sexuales.¹⁴ La bibliografía menciona que alrededor del 30% presenta amenorrea y 28% sangrados irregulares.² Con respecto a la población analizada, el 24% presentó SUA, posiblemente secundario a coagulopatía durante el trasplante inmediato, etiología disfuncional u otras como alteraciones del patrón de sangrado por el uso de MAC. De éstas el 87.5% requirió tratamiento hormonal, en su mayoría progestágenos y el 12.5% inhibición central de ciclos con agonistas de GnRH por presentar coagulopatía. Cabe destacar que éste último se indica fuera del episodio agudo de sangrado por su efecto inicial agonista.

Debido a que es cada vez más frecuente el trasplante como tratamiento en mujeres de edad reproductiva con patología hepática y considerando las necesidades de esta población, el trabajo interdisciplinario es fundamental. La comunicación fluida con el equipo de trasplante permite conocer las condiciones en las que se encuentran las adolescentes trasplantadas, como también la presencia de complicaciones.¹⁸

Consideraciones finales: la derivación oportuna a Ginecología permite abordar cuestiones relacionadas con la salud ginecológica en adolescentes trasplantadas. Gracias a la atención integral, es posible evaluar el escenario clínico de cada adolescente y decidir qué MAC es más adecuado. Se considera que los métodos reversibles de larga duración son de primera línea en adolescentes. Asimismo, los métodos con progestágenos solos han demostrado ser seguros y efectivos aún en escenarios de trasplante complicado, tanto como anticonceptivo, como también para tratamiento de SUA.

El desafío del abordaje interdisciplinario consiste en la elección de un MAC que sea seguro y efectivo, y que no perjudique la función hepática y del injerto.

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