Effectiveness and efficacy rates of progestin-only pills: A comprehensive literature review.

Autores: Carmela Zunigaa, ∗, Kelly Blancharda, Cynthia C. Harperb, Alexandra Wollumc, Katherine Keya, Jillian T. Hendersond
https://doi.org/10.1016/j.contraception.2022.109925
Comentario realizado por
Dra. Julia Pasquale
Médica Ginecóloga y Obstetra
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Resumen

Objetivos: Sintetizar la literatura publicada sobre la efectividad y eficacia de los anticonceptivos orales de progesterona (ACOP).

Diseño del estudio: Se realizaron búsquedas en PubMed Central, PubMed y Biblioteca Cochrane hasta el 7 de marzo de 2022. Se incluyeron artículos escritos en inglés que informaban un índice de Pearl (IP) o una tabla de mortalidad para el embarazo. Se excluyeron los artículos que sólo evaluaban formulaciones que: nunca se comercializaron globalmente, solo se venden en combinación con estrógeno, actualmente se venden solo con fines no anticonceptivos o no se administraron a los participantes de manera continua. Cuatro investigadores extrajeron datos de forma independiente y dos los analizaron utilizando Excel y R.

Resultados: Se incluyeron 54 estudios. Entre los estudios con riesgo de sesgo bajo o moderado, la mediana de la tasa del IP (la tasa de fracaso durante el uso típico) fue 1,63 (rango 0,00–14,20, IQR 4,03) y la mediana de la tasa de fracaso del método del IP (la tasa de fracaso durante el uso perfecto) fue de 0,97 (rango 0,40-6,50, RIQ 0,68). Excluyendo las formulaciones más nuevas, Desogestrel y Drospirenona, que se acercan más a los anticonceptivos orales combinados en el sentido de que previenen el embarazo al inhibir la ovulación, la mediana del IP es 2,00 (rango 0,00-14,12, IQR 2,5) y la mediana de fracaso del método la tasa del índice Pearl es 1,05 (rango 0,00-10,90, IQR 1,38).

Conclusiones: Entre los estudios con riesgo de sesgo bajo o moderado, la tasa mediana del IP durante el uso típico de ACOP fue mucho más baja de lo estimado actualmente (7,00), mientras que la tasa mediana de uso perfecto fue similar a las estimaciones actuales.

Implicaciones: Las investigaciones futuras deberían investigar la posibilidad de que los ACOP son mucho más efectivos durante su uso típico de lo que se cree actualmente.

Introducción

Que los anticonceptivos orales, ya sean combinados o solo de progestágenos (ACOP o POP), pasen a ser de venta libre en los Estados Unidos (EE. UU.) podría aumentar la accesibilidad para las personas que encuentran barreras para obtener una receta médica^1-2. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) está revisando la primera solicitud de un anticonceptivo de progestágenos de venta libre que contiene 0.075 mg de Norgestrel³. Diferentes investigadores, clínicos y reconocidas organizaciones en lucha por los derechos reproductivos hace tiempo que se focalizan en hacer que los POP estén disponibles sin requerir receta en los EE. UU., ya que debido a sus pocas contraindicaciones serían apropiados para una amplia gama de personas⁴.

Aunque hay interés entre las mujeres estadounidenses en ACOP de venta libre⁵, sus usuarias constituyen solo el 4% del total de usuarias de anticonceptivos orales (ACO)⁶. Esta baja tasa de uso puede deberse a la duda de los médicos al momento de recetar ACOPs sobre la efectividad de estos. Un estudio que evaluó cómo la información basada en evidencia influye en las decisiones médicas sobre un ACO de venta libre encontró que antes de recibir información, el 69% de los médicos no apoyaban un ACOP de venta libre, con un 17% citando "formulación menos efectiva" como motivo⁷. Sin embargo, una revisión sistemática del 2013 de ensayos controlados aleatorizados de ACOP concluyó que había evidencia insuficiente para comparar los ACOP con los ACO⁸.

Las tasas de eficacia se refieren a las tasas de fracaso cuando se toma la píldora según lo indicado (uso perfecto) mientras que la efectividad se refiere a las tasas de fracaso durante el uso típico (que incluye el uso perfecto, así como el uso incorrecto e inconsistente)⁹. Aunque las tasas de eficacia de la píldora varían según la población que utiliza el método¹⁰, se estima que, en EE. UU., el 7% de las personas que usan ACO tendrán un embarazo no intencional durante su primer año de uso típico⁹. Sin embargo, esta estimación no distingue entre ACO combinados y POPs y puede ser un mejor reflejo de la tasa de fracaso de los ACO porque su uso está más extendido en EE. UU.⁹. Se cree que esta tasa de fracaso puede ser ligeramente mayor para los ACOPs porque existe el preconcepto de que pierden efectividad cuando no se toman dentro de las 24 horas después de la píldora anterior con una ventana estricta de 3 horas^11-12, aunque existen pocos datos clínicos para respaldar esta creencia^8-13.

Aparte de la falta de evidencia para la ventana de 3 horas, existen muchas formulaciones diferentes de ACOP, incluidas dos formulaciones más nuevas, Desogestrel y Drospirenona, que han demostrado inhibir la ovulación incluso después de largos retrasos en la toma de la píldora (de 12 horas para Desogestrel y 24 horas para Drospirenona)^14-15, por lo que la recomendación de la ventana de 3 horas probablemente no sea aplicable a ellas. Un estudio encontró que un retraso de 6 horas en una única píldora ACOP que contiene Norgestrel 0.075 mg parece no afectar negativamente la eficacia anticonceptiva¹⁶. Las estimaciones actuales de la tasa de embarazo para el primer año de uso perfecto se basa en la tasa de embarazo informada más baja  así como en las tasas de embarazo informadas en estudios recientes: para los ACO combinados, se estima que la tasa de embarazo de uso perfecto es del 0.30%, y aunque esta tasa se cita sin distinción para todos los ACO, la tasa de embarazo de los ACOPs es desconocida¹¹. A partir del 2018, la tasa más baja de embarazo informada para el uso de ACOP fue del 1.1%¹¹.

Las tasas de eficacia y efectividad anticonceptiva pueden medirse mediante el IP y la tablade vida. El IP calcula una tasa de efectividad dividiendo el número total de embarazos (fallas anticonceptivas) por 100 personas-años de exposición al método anticonceptivo. Un IP que mide la eficacia (a menudo denominado IP de fracaso del método) solo incluye embarazos resultantes de un fracaso del método entre los usuarios perfectos¹⁷.  Debido a su facilidad de cálculo, el IP se ha informado con más frecuencia en la literatura que las tasas de la tabla de vida, pero una limitación significativa es que las estimaciones pueden variar según la duración del estudio. Para períodos más largos de uso de la píldora, el IP tiende a subestimar las tasas de fracaso ya que los embarazos son más comunes al comienzo del uso de la píldora y los participantes del estudio más propensos a continuar el embarazo y abandonar el estudio, dejando un grupo de participantes menos propensas a embarazarse¹⁸. Esta limitación se elimina mediante un análisis de tabla de vida, que estima las probabilidades mensuales de fracaso y las probabilidades acumulativas con el tiempo.

Revisiones anteriores de efectividad y eficacia de los ACOPs se han centrado en pocas formulaciones^19,20 y hay información insuficiente entre los ensayos aleatorios para hacer comparaciones entre diferentes ACOPs⁸. Esta revisión tiene como objetivo ampliar las revisiones anteriores al incluir una variedad de tipos de estudio que informan tasas de efectividad y eficacia de varias formulaciones de ACOP, reconociendo las limitaciones de los ensayos no aleatorizados. Nuestros hallazgos pueden ayudar a garantizar que los responsables de la formulación de políticas, defensores de la salud reproductiva y la comunidad tengan la información necesaria, respaldada por evidencia científica, para tomar decisiones sobre un ACOP de venta libre.

Resultados

Estudios incluidos

Cincuenta y cuatro estudios cumplieron con nuestros criterios de elegibilidad ^{[21; 26-78].} Los estudios incluidos se publicaron entre 1966 y 2019, con casi la mitad publicados en la década de 1970 ^{[26,31,32,34-36,39-42,45,47,48.52.55.61,64,66,68,71,72,75,76]}. Cuarenta y cuatro estudios se realizaron principalmente en Europa o América del Norte ^{[21,27-29,31,40,42,43,45-52,57-61,63,67,68,70,72,74-78]}, y todos fueron estudios prospectivos, excepto tres que fueron retrospectivos^70-74-79  . Siete fueron ensayos aleatorizados ^{[ 21, 43, 44, 49, 57, 62, 66],} 15 fueron estudios comparativos no aleatorizados ^{[ 34, 39, 48, 50–54, 64, 65, 67, 69–71, 74]}, y 32 fueron estudios no comparativos ^{[26–33 , 35–38 , 40–42 , 45–47 , 55 , 56 , 58–61, 63, 68, 72, 73, 75–78]}. Todos los estudios fueron revisados por pares, excepto dos: uno fue descrito en una carta publicada en la sección de correspondencia de una revista²⁹, y otro fue un resumen publicado en las actas de una conferencia⁵².

Los datos sobre las características de los participantes del estudio varió ampliamente: la edad (reportada en 44 estudios) ^{[ 21 , 26 , 27 , 30–37 , 39–41 , 43–48 , 50–60 , 62–64 , 66–69 , 71–74 , 77 , 78 ]} y la fertilidad (reportada por 40 estudios) ^{[21, 26, 27, 29–34, 36–43, 45–47, 49, 51–55, 60, 63, 64, 66, 68, 69, 71–76, 78]} fueron los datos más frecuentemente reportados. A pesar de que los estudios reportaron la edad de manera diferente (rango, promedio, edad máxima o una mezcla de estas medidas) la edad osciló entre 13 y 54 años y la fertilidad se midió de varias maneras, incluyendo el número de embarazos anteriores, el número de hijos vivos y el número de nacidos vivos. 27 estudios señalaron que todos o la mayoría de los participantes (entre el 75% y el 99%) habían demostrado ser fértiles ^{[21, 26, 27, 29–34, 36–43, 45–47, 49, 51–55, 60, 63, 64, 66, 68, 69, 71–76, 78]}.

36 estudios informaron tasas de efectividad utilizando el método del IP ^{[21, 26–31, 34–38, 41–43, 45–48, 50, 52, 53, 55, 56, 58–61, 66, 67, 70, 74–78]}, y 12 estudios que no informaron un IP contenían suficientes datos para calcular ^{uno [32, 33, 39, 40, 44, 51, 57, 58, 65, 68, 69, 72]}. Veinticuatro estudios informaron tasas de IP de fracaso del método ^{[21, 28, 31, 33, 36,41, 42, 45–47, 50, 52, 55, 56, 58, 59, 63, 70, 71, 75, 76, 78]}. Cuatro estudios informaron tasas de efectividad únicamente mediante cálculos de tabla de mortalidad ^{[ 54, 62, 64, 73]}. Nueve estudios informaron tanto el IP como datos de tabla de mortalidad, y un estudio informó tanto un IP de fracaso del método como una tasa de tabla de mortalidad ^{[ 21, 27, 30, 31, 34, 40, 56, 59, 66 ].}

Tasas de efectividad

De los estudios que informaron un IP, evaluamos 34 con un alto riesgo de sesgo, 11 con un riesgo de sesgo moderado y dos con un bajo riesgo de sesgo. Solo cinco estudios ^{[21, 37, 43, 44, 74 ]}, publicados entre 1998 y 2019, informaron intervalos de confianza para las tasas de IP.

Entre los estudios con bajo o moderado riesgo de sesgo, se encontraron 26 tasas de IP que variaron de 0,00 a 14,12, con una mediana de 1,63 (IQR 4,03). Sin incluir las tasas para desogestrel y drospirenona, la mediana del IP aumentó a 2 (rango 0,00-14,12, IQR 7,00). Dos estudios con bajo riesgo de sesgo presentaron cinco tasas de IP que variaron de 0,41 a 1,55, con una mediana de 0,73 (IQR 0,45) ^[21,43]. Incluyendo los estudios con alto riesgo de sesgo, se encontraron 66 tasas de IP que variaron de 0,00 a 14,12, con una mediana de 1,76 (IQR 2,47). El análisis restante se centrará en los resultados de estudios con riesgo de sesgo bajo y moderado.

Tasas de IP por progestágeno

De los estudios de no alto riesgo con datos de IP los progestágenos más estudiados fueron Norgestrel (5 estudios) ^{[ 32, 36, 53, 66, 67]} y Acetato de Clormadinona (5 estudios) ^{[34 , 48, 53, 66, 78]}. Las medianas de tasas de IP para Norgestrel y Acetato de Clormadinona fueron 1,73 y 6,95, respectivamente. Ninguno de los dos estudios de bajo riesgo evaluó Norgestrel o Acetato de Chlormadinona. Tres estudios informaron tasas de IPpara la formulación actualmente bajo revisión por la FDA para venta libre (Norgestrel 0.075 mg), con tasas de IP que oscilaron entre 0,50 y 2,00 con una mediana de 1.73. Para Desogestrel y Drospirenona, todas las tasas de IPinformadas fueron menores a 1,00 (mediana 0.52, rango 0.41–0.97, IQR 0.22). En general, 17 de las 26 tasas de IP estuvieron en el rango de 2 o menos.

Tasas de IP adicionales considerando características o comportamientos de los participantes

Además de reportar las tasas de IP, cuatro estudios informaron tasas de efectividad estratificadas por características o comportamientos de los participantes que podían impactar en la efectividad ^{[21, 37,43, 67]}. Dos estudios ^{[37, 67]} reportaron tasas de IP estratificadas por edad y comparando estas tasas por formulación, fueron iguales o apenas más altas (por un promedio de 0.15) que las no estratificadas. Uno de esos estudios ^[67] analizó las tasas de falla por múltiples grupos de edad y duración del estudio y encontró que las tasas de falla en su muestra disminuyeron a medida que aumentó la edad pero que en todas las edades, las participantes que usaron su método durante 37 meses o más tuvieron una tasa de IP baja (0.20). Dos estudios ^{[21, 37]} reportaron tasas de IP ajustadas por anticoncepción adicional y estado de actividad sexual, y fueron más altas en un promedio de 0.07. Un estudio ^[37] reportó una tasa de IP ajustada por participantes lactando y al excluir estas participantes de los cálculos, las tasas fueron un 0.19 más bajas.

Tasas de eficacia

El IP de falla del método es una medida de la eficacia anticonceptiva porque solo incluye los embarazos resultantes entre usuarios perfectos. Solo tres estudios evaluados  de sesgo  bajo o moderado informaron tasas de IP de fallo del método ^{[21, 36, 78]}, y la mediana de las cinco tasas informadas fue de 0.97 (rango 0.40–6.50, RIC 0.68). Sin tasas para Drospirenona y Desogestrel, solo hubo dos tasas de eficacia de dos estudios: uno informó una tasa de eficacia del 6.5 ^[78] y el otro informó una tasa de 0.40 ^[36].  Incluyendo estudios evaluados como de sesgo de alto riesgo, hubo un total de 33 tasas de IPde fallo del método de 21 estudios. Las tasas variaron de 0 a 221.95 y la tasa mediana fue de 1.10 (RIC 1.50). La tasa alta de 221.95 se calculó a partir de un pequeño estudio que probaba la dosis más baja de una formulación de ACOP que cambiaría lo suficiente el moco cervical para seguir siendo un método anticonceptivo efectivo ^[49]. La dosis más alta dada a las pacientes fue la mitad de la dosis utilizada en otros estudios que probaban esta formulación, por lo que se anticipaba que las tasas de embarazos debido a fallos del método informadas en este estudio serían altas y se advirtió a las participantes que la píldora podría no protegerlas del embarazo. El análisis de eficacia restante se centrará en las tasas informadas por estudios que no tienen un riesgo de sesgo alto.

Tasas de IP de fallo del método por duración del estudio, tamaño y formulación

La duración del estudio de los tres estudios que informaron tasas de eficacia osciló entre 8 y 24 meses. El número de participantes en una rama de tratamiento o análisis combinado osciló entre 208 y 1571, con una mediana de 333 participantes. No hubo suficientes datos para analizar las tasas de eficacia por formulación, pero en todas las formulaciones, todas las tasas excepto una fue inferiores a 1.5.

Discusión

Hallazgos principales e interpretación

Nuestra revisión muestra que la tasa mediana de IP para el uso típico de los ACOPs informada por estudios de riesgo de sesgo no alto y publicados a lo largo de cinco décadas es de aproximadamente 2 (1.63). Aunque cuatro estudios de riesgo de sesgo moderado ^{[34, 44, 53, 78]} informaron seis tasas de IP relativamente altas de 7.90 a 14.12, tres de estas tasas pueden haber ocurrido debido al pequeño número de participantes del estudio (entre 23 a 46 participantes en cada brazo del estudio) y a la corta duración del estudio ^[44]. No está claro por qué las otras tres tasas de 7.90 a 9.50 informadas en los otros dos estudios son altas. Los autores del estudio que informó una tasa de 9.50 plantearon la hipótesis que la tasa podría deberse a la alta fertilidad de la población de su estudio ^[78].

La tasa mediana de IP de 2 es la tasa mediana de embarazos no intencionales por cada 100 personas-años de toma del ACOP. O, dicho de otra manera, se esperan dos embarazos si 100 personas (con uso tanto perfecto como imperfecto) tomaran la pastilla durante 1 año. Esta tasa es mucho más baja que la estimación actualmente aceptada de que el 7% de las usuarias de ACO tendrán un embarazo no intencional durante su primer año de uso. Esta comparación está limitada por el hecho de que la estimación de efectividad en nuestro estudio se basa en las tasas de IP informadas por estudios de duraciones variables, mientras que la estimación actualmente aceptada se basa solo en el primer año de uso; la estimación de este estudio puede estar sesgada hacia abajo porque incluimos tasas de efectividad informadas por estudios que duraron más de un año. Además, las tasas de falla de nuestra revisión provienen predominantemente de ensayos clínicos en los que el comportamiento de las participantes pudo estar influenciado por la participación en el estudio, y la estimación actual de que el 7% de las usuarias tendrán un embarazo no intencional durante su primer año se basa en datos de encuestas nacionales a personas que en su mayoría son usuarias de ACO combinados ^[9]. A pesar de las limitaciones en la comparación de estas dos estimaciones de embarazos no intencionales, la discrepancia entre dos y siete embarazos es notable, especialmente dada la creencia de que los ACOPs admiten menor tiempo de demora en la toma de la pastilla, lo que llevaría a esperar más de siete embarazos durante el primer año con el uso típico.

Si se toman correctamente y de manera consistente, encontramos que la tasa mediana de falla del método de los ACOPs es de 0.97 entre los estudios no considerados de alto riesgo de sesgo, lo que es consistente con la tasa de falla más baja informada del 1% durante el primer año de uso.

Limitaciones

Esta revisión tiene varias limitaciones. La primera es que, dada la escasez de información detallada sobre la metodología, no pudimos obtener información completa sobre los enfoques de recolección y análisis de datos para cada estudio incluido. Investigaciones previas han documentado errores metodológicos comunes en estudios que evalúan la eficacia o efectividad anticonceptiva, incluyendo: métodos de recopilación de datos sobre la adherencia; procedimientos para detectar, registrar y reportar embarazos; y definiciones y procedimientos para contabilizar la pérdida de seguimiento de los participantes ^{[ 17, 25, 80, 81]}.  Pocos estudios ajustaron las tasas de falla en función de características o comportamientos de las participantes que podrían afectar potencialmente la efectividad, como la edad, el uso de anticoncepción adicional y la frecuencia de actividad sexual.

Comentario

Esta revisión tuvo como objetivo sintetizar las tasas de efectividad y eficacia de los ACOP disponibles en la literatura científica, reconociendo que gran parte de los datos provienen de estudios no aleatorizados publicados hace 20 a 50 años. Se encontró que la mediana de embarazos no intencionales durante el uso típico de ACOP es menor que lo que se espera actualmente, y que esto es cierto incluso cuando se excluyen las tasas de falla de formulaciones más nuevas que previenen el embarazo de manera similar a los ACO combinados.

La investigación futura debería evaluar la posibilidad de que los ACOP sean más efectivos de lo que se documenta actualmente y explorar en qué medida las características o comportamientos de las usuarias influyen en la efectividad o eficacia previamente estimadas de los ACOP. Esta información sería útil para hacer que diferentes formulaciones de ACOP estén disponibles de manera accesible para las usuarias.