Autores: Dra. Elina Coccio
Médica Tocoginecóloga
Hospital B. Rivadavia. Planificación Familiar
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En la actualidad tenemos acceso a anticonceptivos hormonales que son altamente eficaces y están disponibles en varias formas de administración para las mujeres. Pero la percepción de seguridad y la preocupación por los eventos adversos son un factor disuasorio para muchas de ellas.

Los anticonceptivos no hormonales existentes incluyen la esterilización permanente, los dispositivos intrauterinos (DIU) de liberación de iones de cobre, los métodos anticonceptivos de barreras químicas/físicas como los espermicidas y los condones, así como los métodos naturales de planificación familiar, incluida la abstinencia, el coito interrumpido y el método del ritmo. Las personas que deseen conservar su fertilidad en el futuro pueden lograr el mayor cumplimiento y eficacia con los anticonceptivos reversibles de acción prolongada (LARC), aunque sólo disponemos del DIU de cobre como LARC no hormonal.

Si bien se han producido enormes innovaciones en materia de anticoncepción hormonal desde la introducción de la píldora anticonceptiva diaria en 1960, la innovación para mejorar la comodidad y la eficacia de los métodos no hormonales ha quedado rezagada.

Las encuestas han demostrado que, en lo que respecta a la anticoncepción, las mujeres valoran la comodidad y la eficacia. Muchas mujeres preferirían un método anticonceptivo que no tengan que recordar tomar todos los días y que no requiera una acción en el momento de la relación sexual. Casi el 85 % preferiría una opción mensual con una dosis de hormonas más baja que la píldora anticonceptiva oral.¹

Dado que las tasas de embarazos no deseados siguen siendo altas con las opciones anticonceptivas existentes, resulta cada vez más atractivo desarrollar nuevos métodos de prevención del embarazo no planificado tanto para mujeres como para hombres. Esta revisión se centra en los objetivos anticonceptivos no hormonales identificados y en los fármacos en desarrollo.²

Ovaprene (Poly-Med Inc., Anderson, SC) es un anticonceptivo vaginal no hormonal mensual en investigación que consiste en un anillo de silicona de 55 mm de diámetro con una barrera permeable central (Fig. 1). El tamaño de los poros de la barrera inhibe el movimiento de los espermatozoides mientras permite el paso de fluidos. El gluconato ferroso liberado por el anillo causa daño oxidativo a la bicapa lipídica de la cola del espermatozoide, lo que causa espermiostasis.³

Fig. 1 Tomada de https://www.contraceptionjournal.org/cms/attachment/ 82bb0b30-2bdc-4c87-bbfb-1be52a864749/gr1.jpg

El ácido ascórbico se libera para mantener el gluconato ferroso en su estado ferroso. Ovaprene se inserta al final de un período menstrual y se deja hasta el comienzo del siguiente, sin necesidad de realizar ninguna acción durante el coito. No requiere que el médico lo ajuste y se utiliza un producto nuevo cada mes.

Recientemente, se realizó un estudio con una evaluación más completa de la seguridad que incluyó exámenes pélvicos, colposcopía, exámenes de microbiota vaginal e inmunidad innata a lo largo de múltiples ciclos de uso.

El objetivo principal del estudio fue evaluar la capacidad de Ovaprene para evitar que los espermatozoides penetren en el moco cervical.

Se evaluaron:

• eventos adversos emergentes del tratamiento entre participantes femeninas.
• eventos adversos urogenitales, relacionados con el producto entre participantes femeninos y masculinos.
• cambios en el hemograma completo, química sérica, ferritina sérica, exámenes pélvicos, hallazgos de colposcopía, puntajes de Nugent, tipos de estado de la comunidad de microbiota vaginal, actividad anti E. coli y concentraciones de proteínas inmunes en el líquido cervicovaginal recolectado de la vagina.
• presencia de Staphylococcus aureusen los dispositivos usados.

Se reclutaron mujeres sanas, heterosexualmente activas, de entre 18 y 50 años, que no corrían riesgo de embarazo debido a un uso previo de anticonceptivos permanentes y con parejas masculinas.⁴

Los criterios de inclusión fueron mujeres sanas, sexualmente activas, que no estuvieran en riesgo de embarazo debido a un método anticonceptivo permanente previo y que reportaran ciclos menstruales regulares de 24 a 35 días y con parejas masculinas.

Los criterios de exclusión incluyeron tener una prueba positiva para Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhea, Chlamydia trachomatis o VIH, una puntuación de Nugent >7, incapacidad para lograr moco cervical adecuado en dos intentos en el ciclo inicial y espermatozoides inadecuados en el aspirado endocervical durante la prueba inicial sin ningún dispositivo, a pesar de moco adecuado y presencia de espermatozoides en el aspirado vaginal.

Para evaluar si el gluconato ferroso podría producir efectos adversos a nivel sistémico se dosaron niveles de ferritina sérica, hemogramas completos y dosajes bioquímicos en la selección, en la primera y última visita del ciclo de seguridad.

Durante cada visita, se realizaron exámenes pélvicos vaginales y cervicales, también se registró la presencia de lesiones macroscópicamente visibles y lesiones colposcópicas, basados en los criterios desarrollados por la Organización Mundial de la Salud para evaluar nuevos productos vaginales.⁵

Se utilizó la puntuación de Nugent para diagnosticar la vaginosis bacteriana (VB) en entornos de investigación.^6-7

Las participantes con puntuaciones de Nugent >7 con o sin síntomas en la evaluación recibieron tratamiento para la vaginosis bacteriana ya que se necesitaban puntuaciones de Nugent <7 para ingresar al ciclo inicial.⁸

Se realizó la evaluación de la composición y estructura de la microbiota vaginal mediante la amplificación y secuenciación de las regiones V3-V4 del gen del ARN ribosómico 16S utilizando procedimientos analíticos y de laboratorio previamente validados y publicados.^9-10

Se identificaron un total de cinco tipos de estados comunitarios. Cuatro tipos de estados comunitarios (I, II, III y V) están dominados por especies de Lactobacillus, a saber, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus iners y Lactobacillus jensenii , respectivamente. El estado comunitario tipo IV está compuesto por una amplia gama de especies bacterianas anaeróbicas estrictas y facultativas, incluidas las especies Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae y Megasphaera . En el estado comunitario tipo IV, la pérdida de Lactobacillus productores de ácido (L. crispatus, L. gasseri, L. iners y L. jensenii) y el crecimiento excesivo de anaerobios se asemejan a la microbiota vaginal asociada con la VB.¹¹

Otras de las evaluaciones registradas fue la presencia de S. aureus (el agente causal del síndrome de shock tóxico) en las muestras vaginales y también en los dispositivos usados, ​​utilizando el ensayo Thermo Fisher Ba04646259.s1 que apunta al gen del ARN de la ribonucleasa P de S. aureus. Los resultados estuvieron disponibles después de la finalización del estudio y no influyeron en el diagnóstico o el tratamiento durante el estudio.

Se realizó la evaluación de seguridad cuantificando también los cambios en las citocinas inflamatorias del líquido cervicovaginal (interleucina [IL]-1ß e IL-8) y el inhibidor de la peptidasa leucocitaria secretora (SLPI), una enzima que protege los tejidos epiteliales de las serinas proteasas. Los cambios en la actividad anti -E. coli ex vivo del líquido cervicovaginal, es decir, su capacidad para inhibir el crecimiento de E. coli, fue un punto de seguridad adicional. La actividad anti- E. coli refleja la acción acumulativa de proteínas inflamatorias y antimicrobianas como las defensinas y SLPI, que son secretadas por el epitelio genital y las células inmunes, combinadas con la actividad del ácido láctico, los antimicrobianos y las proteínas de superficie secretadas por los lactobacilos.^12-13-14

Los dos eventos adversos urogenitales más comunes relacionados con el producto fueron la vaginosis bacteriana y el olor vaginal.

No se observaron hallazgos sistémicos de laboratorio clínicamente significativos. El nivel de ferritina de ningún participante pasó de un nivel normal a uno alto. Las puntuaciones medias de Nugent fueron < 4 en cada visita. 

En relación a la microbiota, después de comenzar a usar Ovaprene, menos del 21 % pasó del estado comunitario tipo Lb al estado comunitario tipo IV: durante el ciclo de seguridad, tres de 22 (14 %) pasaron del estado comunitario tipo Lb al estado comunitario tipo IV; durante el primer ciclo de prueba poscoital de Ovaprene, tres de 19 (16 %) pasaron del estado comunitario tipo Lb al estado comunitario tipo IV y durante el segundo ciclo de prueba poscoital de Ovaprene, uno de 14 (7 %) pasó del estado comunitario tipo Lb al estado comunitario tipo IV

Como se esperaba, la vaginosis bacteriana se asoció con un estado comunitario de tipo IV. Entre los nueve casos de vaginosis bacteriana, seis se asociaron con un estado comunitario de tipo IV en la visita en la que se diagnosticó la vaginosis bacteriana o en la visita anterior.

No se identificó S. aureus en los Ovaprenes usados ​​ni en las muestras vaginales. La microbiota de los dispositivos usados ​​era muy similar a la de la vagina.

Hubo una amplia variación en los resultados anti -E. coli pero el uso de los dispositivos no estaría asociado con una pérdida clínicamente significativa de la actividad anti -E. coli .

La IL-1β y la IL-8 demostraron una alta variabilidad, pero los valores medios de citocinas no cambiaron después de la inserción del producto.

El uso de Ovaprene, el anillo vaginal no hormonal, tuvo escasos eventos que sugieren alta seguridad. En conjunto, los 77 ciclos de su uso observados en este estudio equivaldrían a más de 4 años y 5 meses de exposición al mismo. Los dos eventos adversos urogenitales más comunes fueron la vaginosis bacteriana y el olor vaginal. Una limitación de este estudio fue la ausencia de un grupo de control que no lo usara Ovaprene. Por lo tanto, no es posible estimar con certeza el efecto del dispositivo en el riesgo de vaginosis bacteriana. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, “se estima que la prevalencia de vaginosis bacteriana en los Estados Unidos es de 21,2 millones (29,2 %) entre las mujeres de 14 a 49 años, según una muestra representativa a nivel nacional de mujeres que participaron en la NHANES 2001-2004”.¹⁵

La recurrencia de la VS es común, aproximadamente el 80% tiene una recurrencia 3 meses después de un tratamiento efectivo.¹⁶

Ovaprene no fomentó el desarrollo del estado comunitario de tipo IV. No hubo una tendencia ascendente en las puntuaciones de Nugent. Por lo tanto, no parece que el dispositivo predisponga a las usuarias a la VB, ya sea que hayan experimentado VB previamente o, no.

La seguridad se vio respaldada por la ausencia de cambios clínicamente importantes en los hallazgos de laboratorio, los exámenes pélvicos y las colposcopias. Los marcadores inflamatorios mostraron una amplia variación, pero no una tendencia ascendente, y la actividad antibacteriana no mostró una tendencia hacia la pérdida de inhibición, lo que sugiere la preservación de la inmunidad innata vaginal. No se encontró S. aureus en los Ovaprenes usados ​​ni en las muestras vaginales, lo que sugiere que el riesgo de síndrome de choque tóxico es bajo.

Este estudio demostró que el uso a corto plazo no se asoció con irritación cervicovaginal ni efectos adversos en la microbiota vaginal.

Ovaprene es un nuevo anticonceptivo intravaginal mensual, en fase de investigación y sin hormonas, diseñado para usarse continuamente durante varias semanas (un ciclo menstrual) y con el potencial de lograr una eficacia anticonceptiva comparable a los actuales métodos anticonceptivos hormonales no implantados aprobados por la FDA (píldoras, parches y anillos vaginales), que tiene aproximadamente una eficacia de uso típico del 91 %.¹⁷

Presenta una barrera de polímero tejido patentada para bloquear físicamente la entrada de espermatozoides móviles al canal endocervical dentro de un anillo reforzado con silicona que libera gluconato ferroso, un agente no hormonal para impedir la motilidad de los espermatozoides. A diferencia de los anticonceptivos intravaginales mensuales aprobados por la FDA, no contiene hormonas, pero, en consonancia con los anticonceptivos intravaginales de dosis mensual, está diseñado para ser un producto de "talla única" que se administra una vez al mes.

Diseñado en forma de anillo de silicona de 55 mm de diámetro con una barrera de polímero tejida permeable en el centro diseñada para inhibir el movimiento de los espermatozoides hacia el cuello uterino y al mismo tiempo permitir el paso de los líquidos desde el útero hacia la vagina (ver Fig. 2 y 3). Se incorpora gluconato ferroso (FG) en la porción de silicona del dispositivo. Se libera lentamente durante el uso, lo que provoca daño oxidativo a la bicapa lipídica de los flagelos del esperma, lo que provoca espermiostasis.¹⁸

Fig. 2. Descripción general de Ovapreno. La porción anular está compuesta de silicona y contiene una media de 512 mg de gluconato ferroso. El diámetro de la sección transversal es de aproximadamente 5,2 mm.

(Foto tomada de https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824%2824%2900033-7/fulltext.)

Fig. 3

Foto tomada de https://www.nsmedicaldevices.com/analysis/alternative-female-contraceptive-device/

Se inserta al final del período menstrual de la mujer y se deja en su lugar hasta que se retira y se desecha al comienzo del siguiente ciclo; no requiere ninguna acción en el momento del coito. La usuaria controla tanto el inicio como la interrupción de su uso, por lo que no se requiere la participación del médico.

Ovaprene se evaluó en un ensayo clínico inicial de prueba poscoital (PCT Postcoital test) en un solo sitio de EE. UU. en 20 parejas, que reveló cero espermatozoides con movilidad progresiva (PMS progressively motile sperm) por cada 10 campos de alta potencia (HPF high power field) en el moco cervical. No hubo efectos adversos graves.¹⁹

Recientemente se llevó a cabo un segundo ensayo clínico más amplio que combina PCT y seguridad en seis centros clínicos de EE. UU. El estudio inscribió a 38 participantes que completaron un "ciclo de PCT inicial" en el que se observaron al menos cinco PMS/HPF en el moco cervical de la mujer después de tener relaciones sexuales sin ningún dispositivo anticonceptivo colocado. Veintitrés participantes completaron un total de aproximadamente 21 visitas cada uno. El estudio clínico PCT cumplió su criterio de valoración principal: todos los participantes tenían >5 espermatozoides con movilidad progresiva/HPF en el ciclo inicial y <5 espermatozoides con movilidad progresiva/HPF en los 49 ciclos de Ovaprene y los 35 ciclos de diafragma, cumpliendo con la definición de una prueba poscoital exitosa.²⁰

La prueba poscoital proporciona una evaluación objetiva de la entrada de espermatozoides en el moco cervical, un paso necesario para la fertilidad natural.²¹

Para evaluar un anticonceptivo vaginal, las mujeres que dependen de la anticoncepción permanente se someten a una prueba poscoital a mitad del ciclo en un ciclo sin el anticonceptivo vaginal y otro con él.¹⁸ En ciclos basales válidos, debe estar presente un número mínimo preestablecido de espermatozoides progresivamente móviles por campo de gran aumento (CGA) promediado en nueve CGA. En un ciclo de prueba indicativo de eficacia, no se puede observar más de un número máximo preestablecido de espermatozoides progresivamente móviles/CGA promediado en nueve CGA. En un estudio de prueba poscoital de 2009 que evaluó Ovaprene, 20 participantes sexualmente activas utilizaron el dispositivo durante un ciclo.¹⁹

No se observaron espermatozoides móviles en el cuello uterino en ninguna de las participantes. El dispositivo permaneció sobre el cuello uterino hasta 29 días. Tampoco se observaron cambios en la mucosa, los exámenes de preparación fueron normales y los cultivos vaginales semicuantitativos no mostraron cambios significativos. Los sujetos no informaron dolor, sangrado ni secreción.

En una evaluación exhaustiva y rigurosa, el uso de Ovaprene resultó en una reducción de los espermatozoides móviles que llegan al moco cervical a mitad del ciclo, en consonancia con la evidencia preliminar de eficacia anticonceptiva. En comparación con los resultados iniciales de la prueba poscoital que documentan espermatozoides móviles, el uso tanto de Ovaprene como del diafragma Caya cumplió con el criterio de eficacia anticonceptiva presunta (<5 espermatozoides móviles/campo de gran aumento).

Ovaprene es único entre los anticonceptivos vaginales. Su modo de acción principal es el de ser una barrera física para los espermatozoides, pero, a diferencia de los diafragmas, no es pericoital. Es un anillo que se deja colocado durante unos 21 días, pero, a diferencia de los anillos vaginales aprobados NuvaRing y Annovera, no contiene hormonas. En cambio, su función de barrera se ve reforzada por la liberación del gluconato ferroso espermiostático.

Si bien una limitación de este tipo de estudio es que solo proporciona evidencia preliminar de efectividad, este estudio de prueba poscoital fue inusualmente riguroso con cinco objetivos y 21 puntos finales asociados. La mayoría de los estudios de prueba poscoital basan los resultados en 10 o menos ciclos de prueba; este estudio con 49 ciclos completados fue inusualmente grande.

Ovaprene se adaptó a todas las participantes y todas pudieron insertarlo, ubicarlo y retirarlo, en la mayoría de los casos utilizando únicamente instrucciones escritas. Se encontró que el dispositivo estaba sobre el cuello uterino en casi todos los exámenes. Los ciclos de prueba poscoitales fueron exitosos incluso cuando se encontró que el dispositivo estaba fuera de lugar, probablemente reflejando el efecto espermiostático del gluconato ferroso.      Se está realizando un estudio en el que las participantes en riesgo de embarazo utilizarán el dispositivo durante 13 ciclos y se evaluará la eficacia anticonceptiva real.

Si Ovaprene es aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), podría ser el primer producto anticonceptivo mensual no hormonal para mujeres y una primera opción en su categoría para las mujeres que buscan un método anticonceptivo mensual, autoadministrado y sin hormonas.

La mejor predicción disponible de la compañía en este momento es que los anticonceptivos actualmente comercializados con resultados similares en sus estudios clínicos PCT demostraron posteriormente una efectividad de uso típico durante 6 meses del 86-91% en ensayos clínicos.¹⁸

Conclusión

A pesar de la disponibilidad de muchas opciones de anticonceptivos hormonales, se producen millones de embarazos no planificados. Se observa cada vez con más frecuencia la percepción negativa de los efectos secundarios de los anticonceptivos hormonales. Esto ha llevado a un aumento en el interés por las alternativas anticonceptivas no hormonales. Los anticonceptivos no hormonales existentes se limitan a la esterilización quirúrgica, las barreras químicas y físicas, el DIU de cobre y los métodos naturales de planificación familiar. Por tanto, el único anticonceptivo no hormonal reversible de acción prolongada y muy eficaz disponible es el DIU de cobre. Además, el número extremadamente limitado de anticonceptivos masculinos aumenta la necesidad de establecer tecnologías no hormonales para ambos sexos.

Los anticonceptivos no hormonales pueden actuar sobre uno o más procesos relacionados con la reproducción humana, como el desarrollo de los gametos, el tránsito de los espermatozoides, la ovulación y la fecundación. Se están desarrollando muchos otros enfoques para abordar la brecha existente en materia de anticoncepción no hormonal y Ovaprene es el más próximo a salir al mercado.

Si bien los anticonceptivos hormonales tienen más beneficios que perjuicios, muchas usuarias solo ven el aspecto no beneficioso. Hay orientaciones hormonofóbicas muchas veces injustificada que intensifican el desuso de la anticoncepción hormonal. Más allá de prevenir un embarazo no planificado, los métodos hormonales ayudan a regular los sangrados abundantes, prevenir la anemia y el cáncer de ovario y de endometrio, entre otras cosas.

El impacto de las redes sociales en el uso de anticoncepción hormonal es notorio. Las informaciones negativas (y no siempre ciertas) sobre los anticonceptivos hormonales están llegando a las mujeres más jóvenes a través de las redes sociales. A raíz de esta desconfianza hacia el uso de hormonas, están ganando popularidad los llamados métodos naturales de anticoncepción. Los promueven influencers a través de redes sociales como una opción "segura y libre de hormonas".  El problema de este tipo de métodos es su fiabilidad. Tendrán pocos efectos secundarios, pero no se consigue una alta eficacia anticonceptiva.

Es cada vez más requerido el desarrollo de nuevos métodos no hormonales para cubrir esta demanda con el fin de evitar embarazos no planificados tanto para mujeres como para hombres.

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