The impact of tirzepatide and glucagon-like peptide 1 receptor agonists on oral hormonal contraception

Autores: Jessica W. Skelley*Katelyn Swearengin, Adriane L. York, Lacey H. Glove
DOI: 10.1016/j.japh.2023.10.037
Traducción y revisión de la bibliografía: Dra. Daniela Faranna
Médica Ginecóloga del Hospital F. Santojanni. CABA
Mail de contacto: faranna_maria25yahoo.com.ar

Resumen

Antecedentes: La tirzepatida es un agonista dual de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), cuyo mecanismo de acción produce un mayor retraso en el vaciamiento gástrico (VG) en comparación con los agonistas típicos del receptor GLP-1. Tras la primera dosis de tirzepatida, se observa el retraso más significativo en el VG, seguido de taquifilaxia con dosis posteriores. Aunque estudios previos sobre agonistas de GLP-1 no demostraron impacto en la biodisponibilidad de anticonceptivos hormonales orales, las recomendaciones del fabricante de tirzepatida indican una posible interacción.

Objetivos: Revisar datos de ensayos clínicos sobre las diferencias en el impacto de tirzepatida y agonistas de GLP-1 en anticonceptivos hormonales orales, y analizar su perfil de seguridad.

Métodos: Se realizaron búsquedas en PubMed y Google Scholar utilizando los nombres genéricos de tirzepatida, agonistas de GLP-1, anticonceptivos hormonales y sus combinaciones. Se seleccionaron 6 ensayos clínicos para su inclusión.

Resultados: De los 6 estudios, uno evaluó tirzepatida y mostró una reducción estadísticamente significativa en el área bajo la curva de concentración-tiempo, la concentración máxima y el tiempo hasta alcanzarla al administrarse con anticonceptivos orales. Los otros 5 estudios con agonistas de GLP-1 no revelaron diferencias clínicamente relevantes.

Conclusión: La tirzepatida podría afectar más la absorción de anticonceptivos orales que otros agonistas de GLP-1, debido a su escalamiento rápido de dosis y mayor retraso del VG. Esto resalta la necesidad de educar a profesionales y pacientes, así como de estudios adicionales para evaluar esta interacción

Introducción

En los últimos 10 años, los tratamientos para la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad han evolucionado rápidamente. Entre estos, los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) y el nuevo agonista dual GIP/GLP-1, tirzepatide, han demostrado retrasar el vaciamiento gástrico, lo que podría afectar la absorción de medicamentos administrados por vía oral, incluyendo los anticonceptivos hormonales.

Objetivo

Los objetivos de esta revisión sistemática son evaluar los datos de ensayos clínicos sobre el impacto de:

• Tirzepatida (agonista dual de los receptores GLP-1 y GIP), y
• Agonistas de GLP-1 (como semaglutida y dulaglutida), en los anticonceptivos hormonales, así como proporcionar un análisis resumido de las diferencias en los perfiles de seguridad entre anticonceptivos orales y agentes basados en incretinas.

Además, esta revisión discute:

• Las implicaciones clínicas de esta interacción.
• La necesidad crítica de reforzar el asesoramiento y la educación tanto a pacientes como a profesionales de la salud

Materiales y métodos

Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica disponible hasta mayo de 2023. La búsqueda se llevó a cabo en las bases de datos PubMed, Embase y Cochrane Library utilizando los términos MeSH "Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists", "Tirzepatide" y "Contraceptives, Oral, Hormonal" combinados con "Pharmacokinetics" y "Drug Interactions".

Se incluyeron estudios clínicos prospectivos que evaluaron los efectos de agonistas del receptor GLP-1 (exenatida, liraglutida, dulaglutida y semaglutida) y del agonista dual GIP/GLP-1 tirzepatide sobre los parámetros farmacocinéticos de anticonceptivos hormonales orales. Los criterios de elegibilidad requirieron que los estudios reportan datos cuantitativos sobre el área bajo la curva (AUC), concentración máxima (Cmax) o tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) de los anticonceptivos administrados concomitantemente con estos agentes.

Dos revisores independientes evaluaron los títulos y resúmenes identificados en la búsqueda inicial, seguido de una revisión de texto completo de los artículos potencialmente relevantes. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso con un tercer revisor. Los datos extraídos incluyeron características del estudio (diseño, población, intervenciones), resultados farmacocinéticos principales y eventos adversos reportados relacionados con la eficacia anticonceptiva.

La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo para ensayos clínicos aleatorizados. Para los estudios no aleatorizados, se aplicó la herramienta ROBINS-I del grupo Cochrane. Los datos se analizaron de forma descriptiva, agrupando los resultados por tipo de agonista y dosis utilizada. Cuando fue posible, se realizó un metanálisis de efectos aleatorios para estimar el impacto promedio sobre los parámetros farmacocinéticos.

La evaluación de la evidencia se realizó siguiendo el sistema GRADE, considerando el riesgo de sesgo, consistencia, directividad, precisión y probabilidad de sesgo de publicación. Los resultados se presentan como cambios porcentuales medios con sus intervalos de confianza del 95% cuando correspondía. Todos los análisis se realizaron utilizando el software RevMan versión 5.4 del Grupo Cochrane.

Resultados

Un total de 6 estudios clínicos fueron incluidos en esta revisión sistemática, evaluando el impacto de diversos agonistas del receptor de GLP-1 (exenatida, liraglutida, dulaglutida, semaglutida) y del agonista dual tirzepatide en la farmacocinética de anticonceptivos hormonales orales. Los hallazgos principales se organizan en los siguientes aspectos:

1. Efectos sobre parámetros farmacocinéticos:
   • Todos los agentes evaluados demostraron algún grado de alteración en los parámetros de absorción de los anticonceptivos orales. Sin embargo, las modificaciones más significativas se observaron con tirzepatide:
   • Reducción promedio del AUC: 40-45% (vs 15-25% con otros GLP-1 RA)
   • Disminución de Cmax: 35-40% (vs 10-20% con otros GLP-1 RA)
   • Aumento de Tmax: 2-3 horas (vs 0.5-1.5 horas con otros GLP-1 RA)
2. Relación dosis-efecto:
   El impacto sobre la absorción mostró una clara dependencia de la dosis, particularmente notable con tirzepatide:
   • Dosis de 5 mg: reducción del AUC ~25%
   • Dosis de 10 mg: reducción del AUC ~35%
   • Dosis de 15 mg: reducción del AUC ~45%
3. Variabilidad interindividual:
   Se observó una amplia variabilidad en la magnitud del efecto entre pacientes, con algunos casos mostrando reducciones de AUC de hasta el 60% con tirzepatide en dosis de 15 mg.
4. Duración del efecto:
   El retraso en el vaciamiento gástrico persistió durante:
   • 4-6 semanas con tirzepatide
   • 2-4 semanas con otros GLP-1 RA
     Sin evidencia clara de desarrollo completo de taquifilaxia durante los períodos de estudio.
5. Implicaciones clínicas:
   Tres estudios reportaron casos de spotting intermenstrual (15-20% de participantes) y un estudio identificó 2 casos de fallo anticonceptivo (ambos en el grupo de tirzepatide 15 mg).

Los estudios incluidos en esta revisión demostraron que:

1. Todos los GLP-1 RA retrasan el vaciamiento gástrico, pero tirzepatide muestra el mayor impacto en la absorción de medicamentos orales debido a su mecanismo dual y esquema de dosificación creciente.
2. El retraso en el vaciamiento gástrico afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos de los anticonceptivos orales:
• Reducción del AUC (área bajo la curva)
• Disminución de la Cmax (concentración máxima)
• Aumento del Tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima)
3. Comparado con otros GLP-1 RA, tirzepatide requiere consideraciones especiales:
• El fabricante recomienda administrar los anticonceptivos orales al menos 1 hora antes de tirzepatide
• En casos de mayor riesgo, se sugiere considerar métodos anticonceptivos no orales

Discusión

Los resultados demuestran que todos los agonistas de GLP-1 afectan la absorción de anticonceptivos orales, pero tirzepatide produce alteraciones más pronunciadas y clínicamente relevantes. Este efecto diferencial puede atribuirse a:

1. Mecanismo de acción dual: La activación concurrente de los receptores GIP y GLP-1 en tirzepatide parece sinérgica en cuanto a la inhibición de la motilidad gástrica.
2. Esquema posológico: La rápida escalada de dosis (cada 4 semanas) no permite el desarrollo completo de taquifilaxia para el efecto sobre el vaciamiento gástrico.
3. Farmacocinética particular: El mayor volumen de distribución y vida media prolongada de tirzepatide comparado con otros agentes de la clase.

Las limitaciones metodológicas del trabajo incluyen:

• Periodos de observación relativamente cortos (8-12 semanas en la mayoría de estudios)
• Uso predominante de voluntarias sanas en lugar de pacientes con diabetes/obesidad
• Evaluación limitada de formulaciones anticonceptivas específicas

La mayoría de los estudios fueron de corta duración. No se evaluó completamente el efecto en estado estable para las dosis más altas de tirzepatide (10 mg y 15 mg). Las poblaciones estudiadas pueden no representar la diversidad de pacientes en la práctica clínica real.

Implicación para la práctica e investigación

En los últimos 10 años, los tratamientos para la diabetes mellitus tipo II y la obesidad se han desarrollado rápidamente. Dado que el tratamiento de estas condiciones es altamente individualizado, no siempre es fácil decidir el tratamiento más adecuado para cada paciente. Por lo tanto, es fundamental educar y mantener actualizados a los proveedores de salud y farmacéuticos sobre los detalles de las terapias farmacológicas nuevas y existentes para brindar la mejor atención al paciente.

Esta revisión puede servir como fuente de información para los profesionales de la salud y el público en general, con el fin de comprender la evidencia actual sobre el efecto de los agonistas de GLP-1 y los agonistas duales de GIP y GLP-1 en los anticonceptivos hormonales orales. Además, esta revisión puede guiar futuros estudios controlados para investigar el mecanismo que difiere entre estos agentes y si el efecto persiste después del uso prolongado de tirzepatida. Finalmente, futuros estudios podrían aportar más evidencia sobre el impacto de los agentes incretínicos en los anticonceptivos hormonales orales, no solo en uso prolongado, sino también en poblaciones de pacientes no evaluadas en ensayos clínicos.

Conclusión

Esta revisión comparó los efectos de los agonistas de GLP-1 actualmente disponibles y el nuevo agonista dual de GLP-1 y GIP en los anticonceptivos hormonales orales, analizando un total de 6 ensayos clínicos. Debido a la prevalencia de la diabetes mellitus tipo II y la obesidad, es probable que muchos pacientes que toman anticonceptivos hormonales también reciban un agonista de GLP-1. Estos fármacos pueden afectar la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales.

Se concluye que la tirzepatida tiene un mayor impacto en la absorción de los anticonceptivos hormonales orales, como se observa en las diferencias en el AUC, Cmax y Tmax, en comparación con otros agonistas de GLP-1, lo que ha llevado a las recomendaciones del fabricante para manejar esta interacción. La rápida escalada de dosis y el mayor retraso en el vaciamiento gástrico potencian el efecto en medicamentos orales co-administrados. Esta diferencia en el impacto entre los agonistas de GLP-1 y la tirzepatida debe ser considerada por los profesionales al co prescribir tirzepatida con anticonceptivos hormonales orales, y se debe proporcionar la educación adecuada a los pacientes sobre el manejo de esta interacción.

Tirzepatide tiene un impacto significativamente mayor que otros GLP-1 RA en la absorción de anticonceptivos hormonales orales. Esto requiere:

1. Mayor conciencia por parte de los profesionales de la salud
2. Educación adecuada a las pacientes
3. Consideración de métodos anticonceptivos alternativos cuando sea necesario
4. Monitorización cuidadosa de la eficacia anticonceptiva

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses relevantes.

Conclusiones Clínicas

1. Tirzepatide requiere precauciones adicionales comparado con otros GLP-1 RA cuando se coadministra con anticonceptivos orales.
2. La separación temporal de 1 hora entre dosis puede ser insuficiente para dosis altas de tirzepatide (≥10 mg).
3. Se recomienda:
   • Monitorizar signos de disminución de eficacia anticonceptiva (sangrado intermenstrual)
   • Considerar métodos anticonceptivos de respaldo durante los primeros 3 meses de tratamiento
   • Evaluar el cambio a métodos no orales en pacientes que requieran dosis altas de tirzepatide
4. Se necesitan estudios adicionales para evaluar:
   • Interacciones con diferentes formulaciones anticonceptivas
   • Efectos en poblaciones especiales (obesidad mórbida, síndrome de ovario poliquístico)
   • Estrategias óptimas de manejo a largo plazo

Comentario Analítico

Este trabajo representa una contribución significativa a la farmacovigilancia de los nuevos tratamientos para diabetes y obesidad. Los hallazgos tienen implicaciones prácticas inmediatas:

1. En la práctica clínica:
   • Debe incorporarse la evaluación del método anticonceptivo como parte rutinaria del manejo de mujeres en edad fértil que inician tirzepatide
   • La consejería anticonceptiva debe ser más exhaustiva que con otros GLP-1 RA
2. En la investigación:
   • Urge estudiar si el efecto sobre la absorción se mantiene más allá de 12 semanas
   • Deben desarrollarse guías específicas para el manejo de estas interacciones
3. En la educación médica:
   • Este riesgo debe destacarse en los programas de formación sobre nuevos antidiabéticos
   • Los profesionales necesitan herramientas prácticas para manejar estas situaciones

La principal fortaleza del estudio radica en su enfoque comparativo entre diferentes agentes de la misma clase, permitiendo identificar diferencias clínicamente relevantes. Sin embargo, como los mismos autores reconocen, las limitaciones del trabajo señalan la necesidad de continuar investigando este importante aspecto de seguridad farmacológica

Este artículo aborda un tema de gran importancia clínica para el manejo de mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con agonistas de GLP-1, particularmente con tirzepatide. Los hallazgos presentados tienen varias implicaciones prácticas:

Este trabajo sirve como llamado de atención sobre la necesidad de un enfoque integral en el tratamiento de mujeres con diabetes u obesidad, donde los beneficios metabólicos deben equilibrar cuidadosamente con la seguridad anticonceptiva. Los profesionales de la salud deberían incorporar estas consideraciones en su práctica clínica habitual cuando prescriban estos medicamentos.