Agustina Cosentino
Maria Elisa Moltoni

La anticoncepción hormonal es uno de los métodos anticonceptivos más utilizados y más desarrollados de los últimos años. Con los primeros anticonceptivos con altas dosis de estrógenos, se vieron efectos adversos importantes como las trombosis arteriales y venosas, que demostraron que la anticoncepción hormonal no resultaba inocua. Desde allí se comenzó a disminuir la dosis del estrógeno y a desarrollar progestágenos de nuevas generaciones para ver si disminuían los eventos cardiovascularesⁱ. Actualmente continúa en revisión si los progestágenos de tercera generación como la drospirenona, un progestágeno con potente efecto antimineralocorticoide, versus el levonorgestrel de segunda generación, derivado de la testosterona, tienen diferencias en los efectos adversos cardiovascularesⁱⁱ.

El objetivo del estudio LASS (Long-term Active Surveillance Study for Oral Contraceptives) fue hacer un seguimiento por 5 años más del estudio EURAS (European Active Surveillance) para poder evaluar los eventos adversos cardiovasculares raros que no pudieron ser evaluados correctamente en el estudio EURAS porque el poder estadístico fue limitado y ello no permitió ver si existía una diferencia significativa entre los distintos anticonceptivos orales (ACOs).

En una cohorte de 58,674 mujeres fueron evaluados los principales eventos cardiovasculares; tanto el tromboembolismo arterial como el infarto de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular (ACV), así como los eventos tromboembólicos venosos como la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar. El objetivo secundario fue el comienzo del uso de antihipertensivos luego del inicio del uso de ACOs.

Fueron enroladas todas las mujeres que comenzaban a utilizar ACOs por primera vez, las que cambiaban de ACO y las que retomaban los ACOs luego de estar por lo menos 4 semanas sin ACOs y fueron monitorizadas activamente hasta 10 años para poder evaluar la aparición de un evento adverso raro o inesperado posiblemente relacionado con la exposición a ACOs.

Las características de la población en los 3 grupos fueron similares en edad, factores socioeconómicos y de estilo de vida, factores de riesgo cardiovascular, el espectro de ACOs indicado, y los porcentajes de vida rural o urbana. Hacia el comienzo del enrolamiento se encontró que el grupo de la DRSP tenía un ligero mayor riesgo basal para tromboembolismo venoso y arritmias comparados con los otros 2 grupos de ACOs.

El seguimiento se realizaba contactando a las pacientes una vez cada 12 meses donde ellas debían contestar un cuestionario y si se reportaba un evento adverso serio, incluyendo tromboembolismo, un grupo de médicos entrenados y designados a tal fin, contactaba a la paciente y al médico tratante para clasificar al evento en confirmado o no confirmado. A los fines del estudio solamente se consideraron positivos los casos confirmados.

Se compararon tres grupos: usuarias de ACOs conteniendo drospirenona (DRSP), usuarias de ACOs conteniendo levonorgestrel (LNG) y usuarias de ACOs conteniendo otros progestágenos. Se utilizaron ACOs monofásicos combinados de DRSP y LNG ambos con 30 mcg de etinilestradiol para eliminar las posibles influencias de la dosis del etinilestradiol y el régimen de administración.

De las 58.674 usuarias enroladas hubieron 16.534 mujeres tomando ACOs con DRSP, 15.428 mujeres con ACOs con LNG, 26.341 mujeres con otros ACOs, y 371 mujeres con anticonceptivos hormonales no orales (ACHNO), como parches, inyecciones, anillos vaginales y dispositivos intrauterinos. A pesar de que el objetivo primario del estudio EURAS era estudiar a las usuarias de ACOs, se enrolaron pacientes con ACHNO y fueron sometidas al análisis de datos.

Durante el seguimiento 18%, 21% y 24% de las usuarias de DRSP, LNG y otros ACOs cambiaron a otros ACOs o a ACHNO. También se calculó el tiempo en que las participantes no utilizaron ningún anticonceptivo por estar embarazadas o en la búsqueda de embarazo.

Eventos tromboembólicos venosos

Se encontraron un total de 306 eventos tromboembólicos venosos con una incidencia similar en todos los grupos de ACOs como de ACHNO. La incidencia en el subgrupo que no utilizó ningún anticonceptivo fue significativamente menor.

En el 20% de los casos de tromboembolismos venosos éstos se acompañaron de tromboembolismo pulmonar (TEP). La incidencia de TEP en los grupos de ACOs y ACHNO fue similar, el cual nuevamente fue significativamente menor en el grupo de no usuarias.

Por lo tanto la incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue similar en todos los grupos de anticonceptivos.

En un análisis combinado se encontró que el mayor riesgo para un evento tromboembólico venoso fue durante los primeros 6 meses de aquellas pacientes que comenzaban a tomar el ACO por primera vez o aquellas que lo retomaban luego de haber hecho un descanso. No sucedería así para las pacientes que tomando un ACO cambian a otra formulación sin realizar descanso.

Por lo tanto las pacientes que retoman y las que cambian de ACO luego del tiempo de descanso tuvieron un riesgo significativamente mayor para desarrollar algún evento tromboembólico en especial en los primeros 3 meses en comparación con los meses subsiguientes. Se calcula que el riesgo fue mayor para aquellas que recién comenzaban.

Eventos tromboembólicos arteriales.

Se observaron un total de 84 eventos tromboembólicos arteriales: 17 IAM, 46 ACV, 15 AIT (accidente isquémico transitorio) y 6 trombosis completas de arterias intestinales o periféricas.

La comparación de DRSP con LNG, otros ACOs y LNG más otros ACOs, demostró una diferencia significativa a favor de la DRSP con un riesgo relativo menor a 1 en todos los casos, con un intervalo de confianza menor a 1, lo que demostraría un efecto protector de la DRSP con respecto a LNG y a otros ACOs.

La incidencia de IAM fue similar en todos los grupos de ACOs, ACHNO y en el grupo libre de anticonceptivos.

Inicio de terapia antihipertensiva

Un total de 2.284 mujeres (3,9%) iniciarion terapia antihipertensiva luego de haber entrado en el estudio.

Lo que se vio es que el uso de DRSP permitió de forma significativa atrasar el inicio de la terapia antihipertensiva contra todos los grupos, inclusive contra el “no uso”.

Discusión y comentarios

No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de eventos tromboembólicos venosos entre los distintos grupos de ACOs.

Por el contrario se encontró una reducción significativa del riesgo de evento tromboembólico arterial y el inicio de tratamiento antihipertensivo para la DRSP en comparación con LNG y el grupo de los otros ACOs.

Se cree que la alta prevalencia de obesidad en el grupo de las usuarias de DRSP durante el primer año de reclutamiento fue debido al concepto erróneo que la DRSP “adelgaza” debido no solo a su acción progestágena sino también a su acción antimineralocorticoide.

Resulta interesante destacar que al comparar ACOs combinados de DRSP y LNG con la misma dosis de EE (30mcg), esto permitió eliminar el potencial sesgo por el efecto del estrógeno en los casos de eventos tromboembólicos.

El efecto antimineralocorticoide de los ACOs combinados de DRSP + EE han demostrado en varios estudios clínicos randomizados el efecto clínicamente relevante sobre la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica. Se cree que este efecto antihipertensivo es el que hizo que hubiera una menor proporción de mujeres que tuvieran que comenzar tratamiento antihipertensivo luego de haber iniciado el ACO con DRSP. Así también ha sido demostrado en varios estudios que el efecto antagonista de la aldosterona de la DRSP puede reducir la enfermedad cardiovascular e inclusive la mortalidad cardiovascular mas allá de su efecto antihipertensivo. Por lo tanto es posible que por esta relación sea que la DRSP haya demostrado tener un menor riesgo de eventos tromboembólicos arteriales comparando con otros ACOs.

Vale la pena la consideración que el presente estudio fue financiado por Bayer, y que en simultáneo en el año 2011 se realizó un estudio financiado por la FDAⁱⁱⁱ que no mostró los mismos resultados con respecto a los eventos tromboembólicos arteriales. La FDA no encontró números estadísticamente significativos a favor de ningún ACO, inclusive la DRSP.

Resulta importante destacar que si bien los ACOs conteniendo DRSP, según cierta bibliografía, sí tendrían un riesgo probado significativamente mayor para eventos tromboembólicos venosos que otros ACOs con LNG y con respecto a no utilización de ningún ACO, los riesgos tromboembólicos arteriales de esa combinación no están claros. De cualquier forma sí se sabe que el riesgo absoluto de eventos tromboembólicos para cualquier ACO sigue siendo bajo y es mayor cerca del inicio de la anticoncepción no así con usuarias de larga data. Por lo que no hay evidencia para discontinuar el uso de ACOs con DRSP.^iv

El riesgo absoluto de eventos tromboembólicos en general con ACO es 3 veces menor que en el embarazo e inclusive 30 veces menor que el observado en el puerperio.^v

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1. Lidegaard, Løkkegaard, Aksel Jensen, Wessel Skovlund, Keiding. Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception. N Engl J Med 2012;366:2257-66.
2. Gronich N, Lavi I, Rennert G. Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. CMAJ 2011. DOI:10.1503
3. FDA Drug Safety Communication: Updated information about the FDA-funded study on risk of blood clots in women taking birth control pills containing drospirenone. 2011
4. Wu C, Grandi S, Filion K, Abenhaim H, Joseph L, Eisenberg M. Drospirenone-containing oral contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG 2013;120:801–811
5. Wu C, Grandi S, Filion K, Abenhaim H, Joseph L, Eisenberg M. Drospirenone-containing oral contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG 2013;120:801–811